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替米沙坦
處方藥
基本信息
| 中文名 | 替米沙坦 |
| 藥品類(lèi)型 | 化學(xué) |
| 分子式 | C33H30N4O2 |
| 分子量 | 514.61700 |
| 性狀 | 本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，無(wú)味 |
展開(kāi)
化合物簡(jiǎn)介
分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
1、 摩爾折射率：154.51
2、 摩爾體積（cm/mol）：414.9
3、 等張比容（90.2K）：1096.2
4、 表面張力（dyne/cm）：48.7
5、 極化率（10cm）：61.25
物化性質(zhì)
密度：1.16g/cm
熔點(diǎn)：261-263°C
沸點(diǎn)：771.9oC at 760mmHg
閃點(diǎn)：420.6oC
折射率：1.624
水溶解性：不溶
外觀與性狀：白色或灰白色結(jié)晶粉末
穩(wěn)定性：常溫常壓下穩(wěn)定
儲(chǔ)存條件：儲(chǔ)存在陰涼，干燥的地方（25oC），瓶子應(yīng)保持緊閉
計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)
1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）：6.9
2.氫鍵供體數(shù)量：1
3.氫鍵受體數(shù)量：4
4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量：7
5.互變異構(gòu)體數(shù)量：4
6.拓?fù)浞肿訕O性表面積：72.9
7.重原子數(shù)量：39
8.表面電荷：0
9.復(fù)雜度：831
10.同位素原子數(shù)量：0
11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0
12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量：0
13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0
14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量：0
15.共價(jià)鍵單元數(shù)量：1
用途
非肽類(lèi)血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，可選擇性的、難以逆轉(zhuǎn)的阻滯ATI受體，而對(duì)其他受體系統(tǒng)無(wú)影響。用于輕至中度高血壓。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑，用于治療原發(fā)性高血壓。替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合。替米沙坦在ATⅠ受體位點(diǎn)無(wú)任何部位激動(dòng)劑效應(yīng)，選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久。對(duì)其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無(wú)親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由于替米沙坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過(guò)度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。首劑后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開(kāi)始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長(zhǎng)期治療中維持。治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗(yàn)研究中，治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療組。
藥典標(biāo)準(zhǔn)
來(lái)源（名稱(chēng)）、含量（效價(jià)）
本品為4'-[(1,4'-二甲基-2'-丙基[2,6'-二-1H-苯并咪唑]-1'-基)甲基]-[1,1'-二聯(lián)苯基]-2-羧酸。按干燥品計(jì)算，含C33H30N4O2不得少于99.0%。
鑒別
（1）取本品約10mg，加冰醋酸2mL使溶解，加碘化鉍鉀試液2滴，即生成棕黃色沉淀。
（2）取本品適量，加0.1mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋制成每1mL中約含10μg的溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法測(cè)定，在228nm和290nm的波長(zhǎng)處有最大吸收，在268nm的波長(zhǎng)處有最小吸收。
（3）本品的紅外光吸收?qǐng)D譜應(yīng)與對(duì)照的圖譜（《藥品紅外光譜集》1057圖）一致。
檢查
取本品2.0g，加水100mL，煮沸2分鐘，放冷，濾過(guò)，取續(xù)濾液25mL，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)氯化鈉溶液5.0mL制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.01%）。
取氯化物項(xiàng)下的續(xù)濾液25mL，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0mL制成的對(duì)照液比較，不得更濃（0.02%）。
有關(guān)物質(zhì)
取本品適量，加甲醇適量和1mol/L氫氧化鈉溶液100μL使溶解并用甲醇稀釋制成每1mL中約含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取1mL，置100mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照高效液相色譜法試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇為流動(dòng)相A，以0.1%磷酸二氫鉀溶液甲醇（35：65，含0.2%三乙胺，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至5.0）為流動(dòng)相B，按下表進(jìn)行線(xiàn)性洗脫；檢測(cè)波長(zhǎng)為230nm;流速每分鐘1.0mL（必要時(shí)調(diào)節(jié)流速）。取替米沙坦對(duì)照品和4'-溴甲基-聯(lián)苯-2-甲酸甲酯對(duì)照品各適量，加甲醇溶解并稀釋制成每1mL中各約含10μg的混合溶液，取10μL注入液相色譜儀，使替米沙坦峰的保留時(shí)間為17～20分鐘；拖尾因子應(yīng)不大于2.0，替米沙坦峰與4'-溴甲基-聯(lián)苯-2-甲酸甲酯峰之間的分離度應(yīng)符合要求，理論板數(shù)按替米沙坦峰計(jì)算不低于5000。取對(duì)照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿(mǎn)量程的20%，再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各20μL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的0.5倍（0.5%），各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對(duì)照溶液的主峰面積（1.0%）。
時(shí)間（分鐘） | 流動(dòng)相A（%） | 流動(dòng)相B（%） |
0 | 0 | 100 |
10 | 0 | 100 |
20 | 55 | 45 |
25 | 55 | 45 |
25.1 | 0 | 100 |
展開(kāi)表格
取本品0.2g，精密稱(chēng)定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL，密封，作為供試品溶液；另取甲醇、乙酸乙酯、乙醇、氯苯、正己烷、環(huán)已烷、四氫呋喃、二氯甲烷和二氧六環(huán)各適量，精密稱(chēng)定，用二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1mL中含甲醇120μg、乙酸乙酯200μg、乙醇200μg、氯苯14.4μg、正己烷11.6μg、環(huán)己烷155μg、四氫呋喃28.8μg、二氯甲烷24.0μg和二氧六環(huán)15.2μg的混合溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法（2010年版藥典二部附錄Ⅷ P 第二法）測(cè)定，以（5%）苯基－（95%）甲基聚硅氧烷（或極性相近）為固定液，起始溫度50℃，維持5分鐘，以每分鐘10℃的速率升溫至100℃，維持5分鐘；檢測(cè)器溫度為250℃；進(jìn)樣口溫度為200℃。頂空進(jìn)樣，頂空瓶平衡溫度為105℃，平衡時(shí)間為30分鐘。進(jìn)樣體積為1.0mL。取對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，各成分峰之間的分離度均應(yīng)符合要求。取供試品溶液與對(duì)照品溶液分別頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，均應(yīng)符合規(guī)定。
三氯甲烷
取本品0.2g，精密稱(chēng)定，置頂空瓶中，精密加入二甲基甲酰胺5mL，密封，作為供試品溶液；另取三氯甲烷適量，精密稱(chēng)定，用二甲基甲酰胺定量稀釋制成每1mL中含2.4μg的溶液，檢測(cè)器采用電子捕獲檢測(cè)器（ECD），其他色譜條件和頂空條件均同殘留溶劑項(xiàng)。分別取供試品溶液與對(duì)照品溶液頂空進(jìn)樣，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定。
二甲基甲酰胺
取本品0.2g，精密稱(chēng)定，置10mL量瓶中，加三氯甲烷溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取二甲基甲酰胺適量，精密稱(chēng)定，用三氯甲烷定量稀釋制成每1mL中約含17.6μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照殘留溶劑測(cè)定法測(cè)定，以聚乙二醇為固定液，柱溫100℃，檢測(cè)器溫度250℃，進(jìn)樣口溫度200℃。精密量取供試品溶液與對(duì)照品溶液各1μL，分別注入氣相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，應(yīng)符合規(guī)定。
干燥失重
取本品，在105℃干燥至恒重，減失重量不得過(guò)0.5%。
熾灼殘?jiān)?/span>
取本品1.0g，依法檢查，遺留殘?jiān)坏眠^(guò)0.1%。
重金屬
取熾灼殘?jiān)?xiàng)下遺留的殘?jiān)?，依法檢查（2010年版藥典二部附錄ⅧH 第二法），含重金屬不得過(guò)百萬(wàn)分之十。
含量測(cè)定
取本品約0.2g，精密稱(chēng)定，加冰醋酸10mL，振搖使溶解，加醋酐20mL，再加萘酚苯甲醇指示液2滴，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定至溶液顯綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于25.73mg的C33H30N4O2。
化合物藥品
成份
本品主要成分為替米沙坦。
所屬類(lèi)別
化藥及生物制品 >> 循環(huán)系統(tǒng)藥物 >> 抗高血壓藥 >> 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥
性狀
本品為膠囊劑，內(nèi)容物為白色或類(lèi)白色顆粒。
用于原發(fā)性高血壓的治療。
用法用量
成人：應(yīng)個(gè)體化給藥，常用初始劑量為每次一片（40mg），每日一次。在20～80mg的劑量范圍內(nèi)，替米沙坦的降壓療效與劑量有關(guān)。若用藥后未達(dá)到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg，每日一次。
因替米沙坦在療程開(kāi)始后四至八周本品才能發(fā)揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時(shí)，應(yīng)對(duì)此予以考慮。
腎功能不全的病人輕或中度腎功能不良的病人：服用本品不需調(diào)整劑量。替米沙坦不通過(guò)血過(guò)濾消除。
肝功能不全的病人輕或中度肝功能不全的病人：本品用量每日不應(yīng)超過(guò)40mg。老年人服用本品不需調(diào)整劑量。
兒童和青少年對(duì)于兒童和18歲以下的青少年：本品的安全性及有效性數(shù)據(jù)尚未建立。
不良反應(yīng)
在安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發(fā)生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發(fā)生和劑量無(wú)相關(guān)性，與患者性別、年齡和種族亦無(wú)關(guān)。以下所列的不良反應(yīng)是從臨床試驗(yàn)中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計(jì)得到的。不良反應(yīng)按發(fā)生頻率分為：
非常常見(jiàn)（>1/10）；
常見(jiàn)（>1/100，<1/10）；
少見(jiàn)（>1/1000，<1/100）；
罕見(jiàn)（>1/10000，<1/1000）；
非常罕見(jiàn)（<1/10000）。
中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)：常見(jiàn)：眩暈。
神經(jīng)系統(tǒng)：少見(jiàn)：
另外，自替米沙坦上市后，個(gè)別病例報(bào)告發(fā)生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、嗜酸粒細(xì)胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。
與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數(shù)病例報(bào)道出現(xiàn)血管性水腫、蕁麻癥和其它相關(guān)不良反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低于安慰劑。
禁忌
對(duì)本品活性成分及任一種賦形劑成分過(guò)敏者；
妊娠中末期及哺乳者；
膽道阻塞性疾病患者；
嚴(yán)重肝功能不全患者；
嚴(yán)重腎功能不良患者（肌酐清除率<30ml/分鐘）。
注意事項(xiàng)
肝功能不全
本品不得用于膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴(yán)重肝功障礙的患者，因?yàn)樘婷咨程菇^大部分通過(guò)膽汁排泄，而這些患者對(duì)本品的清除率可能降低。本品應(yīng)慎用于輕中度肝功能不全患者。
腎血管性高血壓
對(duì)于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄或單側(cè)功能腎腎動(dòng)脈狹窄的病例，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥物其導(dǎo)致嚴(yán)重的低血壓和腎功能不全的危險(xiǎn)性增高。腎功能不全和腎移植患者
本品不得用于嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率<30mL/分鐘）。對(duì)于腎功能不全的患者，使用本品期間，應(yīng)定期檢測(cè)血鉀水平及血肌酐值。尚無(wú)新近進(jìn)行腎移植后短期內(nèi)的患者使用本品的資料。
血容量不足患者
對(duì)于因使用強(qiáng)利尿劑治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過(guò)低的患者，服用本品，特別是初次服用后，可能導(dǎo)致癥狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應(yīng)先糾正血鈉及血容量水平。
與刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)有關(guān)的其他情況
對(duì)于血管張力以及腎功能主要依賴(lài)于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性的病人(如嚴(yán)重充血性心力衰竭或包括腎動(dòng)脈狹窄的潛在腎臟疾病的患者)，使用可影響該系統(tǒng)的藥品，可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿，或罕見(jiàn)急性腎功能衰竭。
原發(fā)性醛固酮增多
癥抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抗高血壓藥物通常對(duì)原發(fā)性醛固酮增多癥的患者無(wú)效，因此本品不推薦用于該類(lèi)患者。
主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌?。?/span>
與使用其他血管擴(kuò)張劑相同，主動(dòng)脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應(yīng)特別注意。
電解質(zhì)不平衡、高鉀血癥
使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的藥品，可能引起高鉀血癥，尤其對(duì)于腎功能不良和/或心衰及糖尿病患者。但對(duì)于有此危險(xiǎn)性的患者，服用本品期間，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血鉀水平?；谑褂闷渌绊懩I素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)藥物的經(jīng)驗(yàn)，本品與保鉀類(lèi)利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品或其它可升高血鉀水平的藥物（如肝素）合用可致血鉀水平升高，因此與本品合用應(yīng)謹(jǐn)慎
其他
與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相類(lèi)似，本品與其它血管緊張素拮抗劑的降壓效果在黑人低于對(duì)其他人種的療效，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態(tài)占較高優(yōu)勢(shì)有關(guān)。和其它抗高血壓藥物一樣，對(duì)于患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過(guò)度降壓可以引起心肌梗塞或中風(fēng)。
對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響
未研究本品對(duì)駕駛和操作機(jī)器的影響。但是在駕駛或操作機(jī)器時(shí)必須注意，抗高血壓治療有時(shí)會(huì)引起頭暈和瞌睡。
孕婦用藥
妊娠期
尚無(wú)足夠數(shù)據(jù)顯示本品能否用于妊娠婦女。動(dòng)物試驗(yàn)未顯示致畸性，但顯示胚胎毒性。因此，慎重起見(jiàn)，在妊娠前三個(gè)月不要使用替米沙坦。在計(jì)劃妊娠之前，應(yīng)采取適宜的替代療法。在妊娠的中末期（第二及第三個(gè)三個(gè)月期間），直接作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的藥物可以導(dǎo)致胎兒的損傷甚至死亡，因此替米沙坦禁用于妊娠中末期。一旦確診妊娠，應(yīng)盡快停用本品。
哺乳期
由于本品是否經(jīng)乳汁排出尚不得而知，故哺乳期間禁用本品。
藥物相互作用
鋰劑鋰劑與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應(yīng)。也有個(gè)別病例是鋰劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用引起的。因此，鋰劑和本品合用須慎重。如需合用，則合用期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰水平。
有些藥物可影響血鉀水平或引起高血鉀癥（如ACE抑制劑、保鉀類(lèi)利尿藥、鉀離子補(bǔ)充劑、含鉀的鹽替代品、環(huán)孢菌素A或其它藥物如肝素鈉）；如果本品需與這些藥物合用，建議監(jiān)測(cè)血鉀水平。基于使用其它影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物的經(jīng)驗(yàn)，本品與上述藥物合用，可致血鉀水平升高。
藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)已經(jīng)研究了本品與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、撲熱息痛、氨氯地平等藥物的相互作用?？缮叩馗咝疗骄ü裙妊帩舛?0%（個(gè)別病例升高39%），因此須監(jiān)測(cè)地高辛血漿濃度。
本品可加強(qiáng)其他抗高血壓藥物的降壓效果。
基于其藥理學(xué)特性，下述藥物可加強(qiáng)抗高血壓藥物包括替米沙坦的降壓效果：巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥類(lèi)藥物、鎮(zhèn)靜安眠藥或抗抑郁劑可增強(qiáng)體位性低血壓效應(yīng)。
當(dāng)與替米沙坦合用時(shí)，辛伐他汀代謝物（辛伐他汀酸）的cmax有輕度升高（1.34倍）且消除加速。
藥物過(guò)量
尚無(wú)過(guò)量使用的病例報(bào)告。替米沙坦過(guò)量最可能的表現(xiàn)是低血壓和心動(dòng)過(guò)速；心動(dòng)過(guò)緩也可能發(fā)生。替米沙坦不能經(jīng)血液透析消除。一旦發(fā)生過(guò)量，應(yīng)對(duì)患者做密切觀察，并做對(duì)癥和支持治療。治療應(yīng)根據(jù)服藥的時(shí)間和癥狀的嚴(yán)重性，推薦的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治療過(guò)量可能有效。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)和肌酐。若發(fā)生低血壓，患者應(yīng)平臥，并盡快補(bǔ)充鹽分和擴(kuò)容。
藥理毒理
替米沙坦是一種口服起效的，特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑。與血管緊張素Ⅱ受體AT1亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）呈高親和性結(jié)合。該結(jié)合作用持久。但無(wú)任何部分激動(dòng)劑量效應(yīng)。由于替沙米坦導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能樸直的受體過(guò)度刺激效應(yīng)亦不可知。替米沙坦不抑制人全血漿腎素，亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉(zhuǎn)移酶（激Ⅱ）亦可解緩激肽，由于替米沙坦不抑制血管緊張素置換酶，故不會(huì)出現(xiàn)緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)。替米沙坦對(duì)其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體，功能尚不清楚）無(wú)親和力。
在人體，給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高，抑制效應(yīng)持續(xù)24小時(shí)，在48小時(shí)仍可測(cè)到。
首劑替米沙坦后3小時(shí)內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開(kāi)始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長(zhǎng)期治療中維持。
在臨床前安全性研究中所用的劑量，與臨床治療劑量相當(dāng)，能引起紅細(xì)胞指數(shù)（紅細(xì)胞，血紅蛋白，紅細(xì)胞壓積）降低和腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變（血尿素氮與肌酐增加）以及血壓正常的動(dòng)物血鉀升高。在狗可見(jiàn)腎小管擴(kuò)張及萎縮。大鼠和狗也可見(jiàn)消化道粘膜損傷（糜爛，潰瘍或炎癥）。這些藥理學(xué)不良反應(yīng)，從臨床前研究得知是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應(yīng)，可以使用口服鹽類(lèi)補(bǔ)充劑預(yù)防。
在上述兩個(gè)種屬都可見(jiàn)血漿腎素活性增高與腎小球近球細(xì)胞肥厚/增生。上述變化，亦是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑共有的反應(yīng)，無(wú)臨床特異性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示替米沙坦對(duì)于胎仔產(chǎn)后發(fā)育有些潛在的不良影響，包括體重減輕，睜眼延遲，死亡率增高。
體外實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)致突變性和相關(guān)的誘變活性，在小鼠和大鼠實(shí)驗(yàn)中未發(fā)現(xiàn)致癌性。
動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)顯示，服藥后降壓效果持續(xù)超過(guò)24小時(shí)，包括下次給藥前的4小時(shí)。這一結(jié)果在安慰劑對(duì)照的臨床實(shí)驗(yàn)研究中得到證實(shí)：服用替米沙坦40mg和80mg后波谷與波峰的比值持續(xù)地在80%以上。
恢復(fù)到基線(xiàn)SBP有明顯的劑量-時(shí)間依賴(lài)關(guān)系。此方面關(guān)于DBP的數(shù)據(jù)不一致。對(duì)于高血壓患者，替米沙坦可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓效果與其它類(lèi)型的抗高血壓代表藥物具有可比性。（臨床實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行了替米沙坦與氨氯地平，阿替洛爾，伊那普利，雙氫氯噻嗪，氯沙坦和賴(lài)諾普利的比較。）替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，不出現(xiàn)反跳性高血壓。在直接比較兩種抗高血壓藥物的臨床實(shí)驗(yàn)研究中，替米沙坦治療組的患者干咳發(fā)生率顯著低于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制治療組。
替米沙坦對(duì)于改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收
口服后，替米沙坦被迅速吸收，絕對(duì)生物利用度平均值約為50%。替米沙坦與食物同時(shí)攝入時(shí)，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC0-∞）面積減少6%（40mg劑量）到19%（160mg劑量）?？崭够蝻嬍碃顟B(tài)下服用替米沙坦3小時(shí)后血漿濃度近似。AUC的輕度降低不會(huì)引起療效降低。劑量和血漿水平無(wú)線(xiàn)性關(guān)系。在40mg以上劑量時(shí)出現(xiàn)cmax與AUC輕度的不成比例增高。性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比cmax與AUC分別高出近2-3倍。
分布
代謝
替米沙坦通過(guò)母體化合物與葡糖苷酸結(jié)合代謝。結(jié)合產(chǎn)物無(wú)藥理學(xué)活性。
消除
替米沙坦按照二次冪藥代動(dòng)力學(xué)消除，最終清除半衰期>20小時(shí)。最大血漿濃度（cmax）不隨劑量增加而成比例增加，藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC）也不完全隨劑量增加而成比例增加。以推薦劑量服用時(shí)，未見(jiàn)臨床相關(guān)的替米沙坦蓄積作用。血漿濃度女性高于男性，但對(duì)療效無(wú)影響。
口服（或靜注）時(shí)替米沙坦幾乎完全隨糞便排泄，主要以未改變的化合物形式排出。累積尿液排泄小于劑量的2%?？傃獫{清除率（CLtot）（約1000mL/min）與肝血流（約1500mL/min）相比較高。
老年人
替米沙坦藥代動(dòng)力學(xué)在老年人和年輕人無(wú)差別。
腎功能不全患者
進(jìn)行透析的腎功能不全患者血漿濃度較低。替米沙坦在腎功能不全患者與血漿蛋白高度結(jié)合，透析不能清除。
肝功能不全患者
替米沙坦半衰期不變。肝功能不全患者藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示肝功能不全患者絕對(duì)生物利用度增加約為100%。清除半衰期在肝功能不全患者不變。
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