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腺病毒（無包膜的雙鏈DNA病毒）

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腺病毒

無包膜的雙鏈DNA病毒

腺病毒(adenovirus)是一種沒有包膜的直徑為70～90 nm的顆粒，由252個(gè)殼粒呈廿面體排列構(gòu)成。每個(gè)殼粒的直徑為7～9 nm。

腺病毒衣殼里是線狀雙鏈DNA分子，約含4.7kb，兩端各有長約100 bp的反向重復(fù)序列。由于每條DNA鏈的5'端同相對(duì)分子質(zhì)量為55X10Da的蛋白質(zhì)分子共價(jià)結(jié)合，可以出現(xiàn)雙鏈DNA的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。

基本信息

中文名	腺病毒
拉丁學(xué)名	adenovirus
屬性	沒有包膜的直徑為70～90nm
組成	252個(gè)殼粒呈廿面體排列構(gòu)成
結(jié)構(gòu)	基因組長約25-45kb
種類個(gè)數(shù)	已知有52種
含量	含13% DNA 和87%的蛋白質(zhì)

收起

研究簡史

腺病毒

人體腺病毒已知有52種，分別命名為adl～ad52，研究得最詳細(xì)是ad2。腺病毒基因組轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生mRNA，已知的轉(zhuǎn)錄單位至少有5個(gè)：EⅠ區(qū)位于病毒基因組左側(cè)，可再分成EⅠA和EⅠB，與細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)；EⅡ區(qū)編碼DNA結(jié)合蛋白，參與病毒的復(fù)制；EⅢ區(qū)編碼出現(xiàn)在宿主細(xì)胞表面的一種糖蛋白；EⅣ區(qū)位于ad2基因組右端，受EⅡ區(qū)編碼的DNA結(jié)合蛋白質(zhì)調(diào)控；第5個(gè)轉(zhuǎn)錄單位在病毒感染中期合成ad2蛋白質(zhì)Ⅳ。

腺病毒對(duì)嚙齒類動(dòng)物有致癌能力，或能轉(zhuǎn)化體外培養(yǎng)的嚙齒類動(dòng)物細(xì)胞。使細(xì)胞轉(zhuǎn)化只需要腺病毒基因組的一部分，這些基因位于基因組的左端，約占整個(gè)基因組的7%～10%。盡管腺病毒分布很廣，但對(duì)人體不出現(xiàn)致癌性。人體細(xì)胞是一類允許細(xì)胞(permissive cell)，即這類細(xì)胞允許感染入侵的病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖，最后細(xì)胞裂解死亡而釋放出大量子代病毒。在體外培養(yǎng)的多種人體腫瘤細(xì)胞中均未查出腺病毒顆粒，但在人的1號(hào)染色體上有adl2的整合位點(diǎn)，這意味著人體細(xì)胞對(duì)于腺病毒也可能是非允許細(xì)胞，即這類細(xì)胞在病毒感染后，病毒不能在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖，但可整合在受感染細(xì)胞的基因組內(nèi)。這些細(xì)胞被病毒轉(zhuǎn)化，表型發(fā)生改變，且可在體外無限期地培養(yǎng)傳代。

構(gòu)成

腺病毒結(jié)構(gòu)示意圖

腺病毒呈無囊膜的球形結(jié)構(gòu)，其病毒粒子在感染的細(xì)胞核內(nèi)常呈晶格狀排列，每個(gè)病毒顆粒包含一個(gè)36 kb的線性雙鏈DNA,兩端各有一個(gè)100~600 bp的反向末端重復(fù)序列(inverted terminal re-peat, ITR), ITR的內(nèi)側(cè)為病毒包裝信號(hào)，是病毒包裝所需要的順式作用元件。基因組包含早期表達(dá)的與腺病毒復(fù)制相關(guān)的E1~E4基因和晚期表達(dá)的與腺病毒顆粒組裝相關(guān)的L1~L5基因。線狀雙股DNA與核心蛋白形成直徑為60~65 nm的髓芯，被包裹于衣殼內(nèi)。衣殼呈二十面體對(duì)稱，由252個(gè)直徑8~10 nm的殼粒組成，殼粒排列在三角形的面上，每邊6個(gè)，其中240個(gè)為六鄰體(非頂點(diǎn)殼粒) ,另12個(gè)為五鄰體基底(頂點(diǎn)殼粒)。每個(gè)六鄰體是六鄰體蛋白的同源三聚體，三聚體的六鄰體分子有一個(gè)三角形的塔尖和五面體的基底，塔區(qū)由4個(gè)環(huán)構(gòu)成即loop1、loop2、loop3、loop4,基底包含兩個(gè)區(qū)域P1、P2區(qū)。六鄰體上的表位(epitope)是診斷不同血清型的標(biāo)準(zhǔn)，它包括哺乳動(dòng)物腺病毒屬的抗原成分，是病毒體對(duì)免疫選擇壓力最敏感的部位。每個(gè)五鄰體基底上結(jié)合著1根(哺乳動(dòng)物腺病毒)或2根(禽腺病毒)長9~77. 5 nm的纖維突起，這些纖維以五鄰體蛋白為基底由衣殼面伸出，纖維頂端形成頭節(jié)區(qū)，纖突有血清特異性，且含有負(fù)責(zé)體外血細(xì)胞凝集的種屬特異性抗原決定位點(diǎn)。

腺病毒含13%DNA和87%的蛋白質(zhì)，病毒體分子量約為175×10 。病毒基因組為線狀雙鏈DNA，大約含35kb～36kb，腺病毒12、18和31型的DNA組成中，G+C mol%最低（48%～49%），屬于對(duì)動(dòng)物具有高致癌性基因型。腺病毒1、2、4、5、8等型的G+C mol%較高（61%），致癌性反而低或無。這是一種用于人腺病毒分離株的分組的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)其基因同源性將人腺病毒分為A～F等6組。

腺病毒的基因組以線性的雙鏈DNA形式存在，由蛋白VII和一種稱為mu的小蛋白緊密地環(huán)繞在其周圍，起到類組蛋白樣的作用。另一種蛋白V將這種DNA-蛋白復(fù)合物連接起來，并通過蛋白VI與病毒衣殼連接在一起。在兩條鏈的5′端各以共價(jià)鍵結(jié)合著一個(gè)被稱為DNA末端蛋白（pTP）復(fù)合物（DNA-TPC）的特化的結(jié)構(gòu)，與腺病毒復(fù)制密切相關(guān)。腺病毒基因組的兩端各有一段100bp的反向末端重復(fù)序列（ITR），是復(fù)制的起始位點(diǎn)。在左端ITR的3′側(cè)有一段長約300bp的包裝信號(hào)（ψ）介導(dǎo)腺病毒基因組包裝入病毒衣殼。對(duì)腺病毒而言，只有包括兩端的ITR和包裝信號(hào)（ψ）的約0.5kb的序列是順式作用元件，也就是說必須由腺病毒載體自身攜帶，而其他的30余種蛋白都可以通過輔助病毒（或細(xì)胞）反式補(bǔ)足。

病毒蛋白約11種（TP和PⅠ～PⅩ），其中有4種蛋白（病毒多肽PⅤ、PⅦ，末端蛋白TP、酶蛋白PⅩ）與病毒基因構(gòu)成病毒核心，多肽PⅦ是主要的核心蛋白，如同組蛋白一樣包裹病毒基因DNA。構(gòu)成病毒衣殼的蛋白質(zhì)約7種。多肽PⅡ是病毒衣殼中最豐富和最主要成分，六鄰體是由3個(gè)PⅡ分子緊密相連組成。多肽PⅥ、PⅧ在六鄰體與病毒核心之間形成連接橋，并與多肽PⅨ一起穩(wěn)定著六鄰體分子的晶格排列。5個(gè)分子多肽PⅢ相連構(gòu)成五鄰體的基座蛋白，PⅢa為五鄰體的周圍蛋白，也參與衣殼的組成，五鄰體通過PⅤ與病毒核心相連。多肽PⅣ主要構(gòu)成病毒三聚體纖突，纖突與病毒血凝活性相關(guān)，因血凝素（纖突）具有型特異性，常用血凝抑制試驗(yàn)（HI）對(duì)臨床分離株進(jìn)行分型。

分類

分類及自上個(gè)世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)并成功分離腺病毒以來，已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了100余個(gè)血清型，其中人腺病毒有52種，分為A、B、C、D、E和F六個(gè)亞群（subgroup）?；蛑委煶Ｓ玫娜说?型及5型腺病毒在血清學(xué)分類上均屬C亞群，在DNA序列上有95%的同源性。二者的增殖能力非常強(qiáng)，滴度通?？梢赃_(dá)到109pfu (plaque forming unit)/ml，其在單個(gè)細(xì)胞中的基因組拷貝數(shù)可達(dá)104（約占細(xì)胞總DNA的10%）。病毒顆粒比較穩(wěn)定，通過CsCl梯度離心可以達(dá)到1010~1011pfu/ml，滿足動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的要求。

誘發(fā)疾病

腺病毒對(duì)呼吸道、胃腸道、尿道和膀胱、眼、肝臟等均可感染，人腺病毒約1/3的已知血清型通常與人類疾病相關(guān)，但一種血清型可引起不同的臨床疾患；相反，不同血清型也可引起同一種疾患。

呼吸道感染

腺病毒

呼吸道感染的典型癥狀是咳嗽、鼻塞和咽炎，同時(shí)伴有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛和肌肉痛等，包括以下4種不同的綜合征。

1．急性發(fā)熱性咽喉炎通常為嬰兒和兒童發(fā)病，由C組病毒引起，出現(xiàn)咳嗽，鼻塞、發(fā)熱和咽喉部潰瘍等癥狀，這些表現(xiàn)難以與其他病毒引起的輕型呼吸道感染鑒別。

2．咽結(jié)膜熱（pharyngoconjunctival fever）癥狀與急性發(fā)熱性咽喉炎相似，但常同時(shí)發(fā)生結(jié)膜炎。咽結(jié)膜熱有暴發(fā)流行傾向，如游泳池結(jié)膜炎，多由B組腺病毒3和7型所致，愈后尚好，一般無后遺癥。

3．急性呼吸道疾?。?a class="dict" href="/know/2819765/">acute respiratory diseases，ARD）這一綜合征由咽炎、發(fā)熱、咳嗽和全身不適為特點(diǎn)，常在軍隊(duì)的新兵中流行，多因突然緊張、勞累、聚集等所致。此感染多由腺病毒4、7型引起，也可見于3型。

4、肺炎　腺病毒肺炎約占兒童期肺炎的10%，多由腺病毒3、7型引起；在青年人腺病毒肺炎的病死率為8%～10%；肺炎也是新兵急性呼吸道疾病的一種嚴(yán)重表現(xiàn)。

眼部感染

腺病毒致輕型眼部感染是呼吸道感染和咽喉炎的并發(fā)癥。濾泡性結(jié)膜炎可由許多型腺病毒引起，類似于衣原體性結(jié)膜炎，而且為自限性。由腺病毒8、9和37型引起的角結(jié)膜炎為重型感染，具高傳染性，以急性結(jié)膜炎開始，擴(kuò)至耳前淋巴結(jié)，隨后發(fā)生角膜炎。

胃腸炎

許多腺病毒在腸道細(xì)胞中復(fù)制，隨糞便排出，但大多血清型與胃腸道疾病無關(guān)。而40型和41型腺病毒可引起嬰幼兒與年少（4歲以下）兒童的胃腸炎，致腹痛、腹瀉。C組腺病毒能引起某些嬰幼兒腸套疊。

其他疾患

腺病毒11、12型能引起兒童急性出血性膀胱炎，尿中出現(xiàn)病毒。37型可引起女性宮頸炎和男性尿道炎，常由性傳播感染。在免疫功能低下者可引起偶發(fā)或嚴(yán)重的病毒感染，尤其在器官移植病人中發(fā)生嚴(yán)重呼吸道感染和病毒性肝炎，多由1、5和7型腺病毒引起。艾滋病患者可感染多種血清型腺病毒，并能出現(xiàn)抗原性介于中間的雜合型毒株，而且常為致死性腺病毒感染。主要原因是腺病毒的E1A蛋白可反式激活HIV的轉(zhuǎn)錄，加速HIV的復(fù)制。臨床發(fā)現(xiàn)37%的艾滋病患者病毒性腹瀉是由腺病毒所致。

腺病毒感染后可獲得對(duì)同型的持久免疫力

與絕大多數(shù)呼吸道感染的病原相比，機(jī)體對(duì)腺病毒的再感染能產(chǎn)生有效的免疫。起保護(hù)作用的是體內(nèi)產(chǎn)生的循環(huán)中和抗體。正常的健康成人一般也具有多型的抗體。約40%～60%的6～15歲的人具有1、2和5型中和抗體，但3、4和7型抗體很少。母親的抗體能保護(hù)嬰兒免除嚴(yán)重的腺病毒呼吸道感染。

生活周期

腺病毒的生活周期可以分為兩個(gè)截然不同卻又不能割裂開來的兩個(gè)階段。第一階段包括腺病毒顆粒粘附和進(jìn)入宿主細(xì)胞，將基因組釋放到宿主細(xì)胞核中，以及有選擇性地轉(zhuǎn)錄和翻譯早期基因。在這個(gè)階段，細(xì)胞為病毒基因組復(fù)制和腺病毒晚期基因表達(dá)并最終釋放成熟的感染顆粒，即第二階段，做好了準(zhǔn)備。第一階段將在6~8個(gè)小時(shí)內(nèi)完成，第二階段則更快，只需4~6個(gè)小時(shí)。

粘附和進(jìn)入細(xì)胞

腺病毒感染細(xì)胞的過程是從腺病毒纖毛的頭節(jié)區(qū)粘附到細(xì)胞表面的特異性受體開始的。因?yàn)槿讼俨《局饕c柯薩奇B病毒共用一種受體，因此這種受體被稱為柯薩奇/腺病毒受體即CAR（coxsackie/adenovirus receptor）。接下來病毒纖毛基底部五鄰體表面的三肽RGD與細(xì)胞表面的αvβ3和αvβ5整合素結(jié)合，通過內(nèi)吞作用將腺病毒內(nèi)化到細(xì)胞中并進(jìn)入溶酶體。在溶酶體的酸性環(huán)境下，腺病毒衣殼的構(gòu)象將發(fā)生變化，被從溶酶體中釋放出來，躲過溶酶體的消化作用。最后，腺病毒顆粒轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，通過核孔將病毒DNA釋放到細(xì)胞核內(nèi)。相對(duì)于脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染，腺病毒基因組進(jìn)入細(xì)胞核是一個(gè)非常高效的過程，一般可以達(dá)到40%，前者雖然進(jìn)入胞質(zhì)的效率與后者相當(dāng)，而DNA進(jìn)入細(xì)胞核的效率卻只有后者的1/1000。

轉(zhuǎn)錄與復(fù)制

一旦病毒基因組進(jìn)入細(xì)胞核，就將進(jìn)行一系列的復(fù)雜而有序的逐級(jí)放大的剪切和轉(zhuǎn)錄過程。一般的，以病毒DNA開始復(fù)制為分界線，按轉(zhuǎn)錄時(shí)間的先后，將腺病毒基因大致區(qū)分為早期（E1~4）和晚期轉(zhuǎn)錄單位（L1~5）。各種腺病毒基因又可以進(jìn)一步地分為更小的轉(zhuǎn)錄單位，如E1區(qū)可以進(jìn)一步分為E1A和E1B，每個(gè)轉(zhuǎn)錄單位都至少有一個(gè)獨(dú)特的啟動(dòng)子。腺病毒基因組進(jìn)入細(xì)胞核后，細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子首先與E1A區(qū)上游的增強(qiáng)子結(jié)合，表達(dá)E1A蛋白，該蛋白的作用是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，使病毒DNA更易于在細(xì)胞中復(fù)制。E1A蛋白還可以激活其他早期基因（E1B、E2A、E2B、E3和E4）的啟動(dòng)子，其中E2B驅(qū)動(dòng)另外三個(gè)與病毒復(fù)制有關(guān)的早期基因轉(zhuǎn)錄單位末端蛋白前體（pTP, precursor terminal protein）、單鏈DNA結(jié)合蛋白（ssDBP, single-stranded DNA binding proteins）以及DNA聚合酶（DNA pol, DNA polymerase）的表達(dá)，這三個(gè)基因的表達(dá)產(chǎn)物緊密地結(jié)合成一個(gè)復(fù)合物，與至少三種細(xì)胞蛋白相互作用，啟動(dòng)病毒基因組的復(fù)制。

腺病毒

一般而言，DNA的復(fù)制是由RNA啟動(dòng)的，而在腺病毒卻是所謂的蛋白啟動(dòng)（protein-priming）。如前所述，腺病毒雙鏈DNA的每條單鏈的5′端有pTP蛋白結(jié)合，pTP通過其Ser-OH與DNA 5′端的dCMP 5′磷酸之間形成磷酸二脂鍵。腺病毒的DNA復(fù)制首先是以5′端結(jié)合有pTP的dCMP作為引物，以3′端的末端反向重復(fù)序列（ITR）為模板，進(jìn)行鏈置換（strand displacement）合成，置換出的單鏈分子可以自我退火環(huán)化，形成鍋柄樣環(huán)形分子，然后這種環(huán)形分子再以相同的機(jī)制合成出子代雙鏈DNA分子。

病毒基因組復(fù)制通常在感染后數(shù)小時(shí)開始，同時(shí)早期基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯被關(guān)閉，晚期基因開始表達(dá)。大部分的晚期基因的轉(zhuǎn)錄是以一個(gè)共同的主要晚期啟動(dòng)子（MLP, Major Late Promoter）調(diào)控的。實(shí)際上，MLP的活性與病毒基因組復(fù)制密切相關(guān)，有研究表明一旦腺病毒基因組開始復(fù)制MLP的活性將明顯增強(qiáng)，對(duì)此我們將另外行文詳述。晚期基因主要編碼腺病毒的結(jié)構(gòu)蛋白。病毒結(jié)構(gòu)蛋白在細(xì)胞核內(nèi)聚集形成病毒衣殼，病毒的基因組被包裝進(jìn)去，形成有感染能力的病毒顆粒，并最終裂解宿主細(xì)胞被釋放出去，完成腺病毒的生活周期。腺病毒有明顯的種屬特異性，人的野生型5型腺病毒（wtAd5）感染其他的非人類細(xì)胞（如鼠類細(xì)胞）后可以表達(dá)早期基因，基因組也可有一定程度的復(fù)制并能夠形成一些不成熟的病毒顆粒，卻不能形成成熟的病毒顆粒，也不能二次感染其他細(xì)胞。

鑒定方法

形態(tài)學(xué)檢查

對(duì)難于培養(yǎng)的腸道腺病毒，從糞便標(biāo)本中粗提后，經(jīng)電子顯微鏡或免疫電鏡觀察。

病毒分離與鑒定

1．分離培養(yǎng) 標(biāo)本應(yīng)盡早從感染部位采集。采集患者咽喉、眼分泌物，糞便和尿液等，加抗生素處理過夜，離心取上清接種敏感細(xì)胞（293、Hep-2或HeLa細(xì)胞等），37℃孵育后可觀察到典型CPE，即細(xì)胞變圓、團(tuán)聚、有拉絲現(xiàn)象，最突出的表現(xiàn)是許多病變細(xì)胞聚在一起呈葡萄串狀。

2．病毒鑒定用熒光標(biāo)記的抗六鄰體抗體與分離培養(yǎng)細(xì)胞作用來鑒定腺病毒，也可用血凝抑制（hemoagglutination inhibition，HI）試驗(yàn)或中和試驗(yàn)（neutralization test，NT）檢測屬和組特異性抗原并鑒定病毒的血清型。

腺病毒可用Shell vial技術(shù)進(jìn)行快速鑒定。病毒標(biāo)本經(jīng)抗生素和離心處理，取上清接種于有細(xì)胞的Shell vial培養(yǎng)瓶，孵育1～2天，用特異性六鄰體單克隆抗體對(duì)其抗原表位進(jìn)行檢測。也可用病人鼻粘膜上皮脫落細(xì)胞直接染色檢測病毒抗原。

用DNA雜交或內(nèi)切酶酶切等鑒定分離培養(yǎng)的病毒DNA；PCR可用于腺病毒感染的診斷，引物設(shè)計(jì)主要根據(jù)腺病毒六鄰體、VAI和VAII編碼區(qū)序列，能檢測所有血清型，而且其敏感性很高，能檢測某些病人潛在的腺病毒。用腺病毒41型BgIII-D片段作探針診斷腺病毒腹瀉，其檢出率可達(dá)80%。

血清學(xué)檢查

常用血清學(xué)方法包括IF、CF、EIA、HI及NT等試驗(yàn)，采取患者急性期和恢復(fù)期雙份血清進(jìn)行檢測，若恢復(fù)期血清抗體效價(jià)比急性期增長4倍或以上，即有診斷意義?？焖贆z測血清可用ELISA法或乳膠凝集試驗(yàn)。

抗原檢測

常用來直接檢測腺病毒在呼吸道和胃腸道的感染，較快速且靈敏度較高。免疫熒光(尤其對(duì)呼吸道標(biāo)本、咽拭子和活組織標(biāo)本)和酶免疫分析(尤其對(duì)于糞便標(biāo)本)是常用的方法，與細(xì)胞培養(yǎng)相比，免疫熒光所測腺病毒的靈敏性能提高40%~60%,其它直接測定抗原的方法包括免疫層析法和乳膠凝集法。研究證實(shí)，與細(xì)胞培養(yǎng)檢測方法相比，使免疫層析試劑盒所測定的靈敏度可達(dá)90%。

防治原則

腺病毒的甲醛滅活疫苗已被用于某些人群的預(yù)防，而且將來有被用人二倍體細(xì)胞培養(yǎng)的減毒活疫苗所替代的可能。但因腺病毒對(duì)動(dòng)物具有致癌作用，人們對(duì)全病毒疫苗的作用與安全性存有疑慮。此外加強(qiáng)游泳池和浴池水的消毒，可使水傳播性結(jié)膜炎爆發(fā)的危險(xiǎn)性降至最小，在作眼的檢查時(shí)應(yīng)嚴(yán)格無菌操作，對(duì)所用設(shè)備充分滅菌，也可控制流行性結(jié)膜炎的發(fā)生。對(duì)腺病毒感染的治療仍無有效藥物。

基因研究

腺病毒基因產(chǎn)物的主要功能

E1區(qū)基因表達(dá)產(chǎn)物

可以進(jìn)一步分為E1A和E1B。E1A主要由兩種成分構(gòu)成，分別為289R（或13S）和243R（或12S）。這些E1A蛋白的主要功能是調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝，使細(xì)胞對(duì)病毒復(fù)制更易感E1B19K與細(xì)胞Bcl-2基因的表達(dá)產(chǎn)物同源，可以通過滅活和清除Bax家族成員來防止細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死。E1B55K基因產(chǎn)物可以下調(diào)p53基因的轉(zhuǎn)錄水平，當(dāng)然這種調(diào)節(jié)功能不是絕對(duì)的，其他一些腺病毒基因（如E4 orf6）也參與了這一過程。另外，E1B55K基因產(chǎn)物還與病毒復(fù)制、病毒晚期mRNA的轉(zhuǎn)錄以及病毒RNA的轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。

E2區(qū)基因表達(dá)產(chǎn)物

可分為E2A和E2B。其中，E2A即DNA結(jié)合蛋白（DBP，DNA Binding Protein）；E2B主要產(chǎn)物有兩種，分別是末端蛋白前體（pTP）和病毒DNA聚合酶（pol）。三種蛋白與至少三種細(xì)胞內(nèi)的因子相互作用，啟動(dòng)腺病毒DNA復(fù)制以及病毒晚期基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯過程。

E3區(qū)基因表達(dá)產(chǎn)物

主要功能是破壞宿主的免疫防御機(jī)制，而與病毒基因組的復(fù)制無關(guān)。E3基因的產(chǎn)物之一11.6Kd，由于可以在病毒感染的晚期裂解細(xì)胞并釋放病毒顆粒而被稱為腺病毒死亡蛋白（ADP，adenovirus death protein）。gp 19K蛋白可以在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與MHC I類分子的重鏈結(jié)合阻止其轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，并且可以延緩MHC I的表達(dá)。RID α&β以及14.7Kd可以抑制由TNF誘發(fā)的細(xì)胞凋亡，促進(jìn)Fas降解，下調(diào)TNF受體水平。

E4區(qū)基因表達(dá)產(chǎn)物

E4區(qū)的基因產(chǎn)物通常被稱為orf 1~6/7，主要與病毒信使RNA的代謝有關(guān)。還有促進(jìn)病毒DNA復(fù)制以及關(guān)閉宿主蛋白合成的功能。研究發(fā)現(xiàn)，一些E4產(chǎn)物可以與DNA激活的蛋白激酶結(jié)合，防止病毒DNA發(fā)生串聯(lián)。由于該激酶可以激活p53基因，因此可以認(rèn)為一些E4區(qū)基因產(chǎn)物可以抑制細(xì)胞凋亡。許多E1B和E4基因產(chǎn)物都與拮抗E1A蛋白功能有關(guān)。比如，E4 orf4抑制E1A對(duì)E2F啟動(dòng)子的激活；E4 orf3VA RNA使一些由腺病毒轉(zhuǎn)錄的非翻譯RNA，與腺病毒抵抗宿主細(xì)胞免疫有關(guān)。

傳播特點(diǎn)

宿主范圍廣對(duì)人致病性低

腺病毒載體系統(tǒng)可廣泛用于人類及非人類蛋白的表達(dá)。腺病毒可感染一系列哺乳動(dòng)物細(xì)胞，因此在大多哺乳動(dòng)物細(xì)胞和組織中均可用來表達(dá)重組蛋白。特別需要指出的是：腺病毒具有嗜上皮細(xì)胞性，而人類的大多數(shù)的腫瘤就是上皮細(xì)胞來源的。另外，腺病毒的復(fù)制基因和致病基因均已相當(dāng)清楚，在人群中早已流行（70-80%成人體內(nèi)都有腺病毒的中和抗體存在）。人類感染野生型腺病毒后僅產(chǎn)生輕微的自限性癥狀，且病毒唑治療有效。

在增殖和非增殖細(xì)胞中感染和表達(dá)基因

逆轉(zhuǎn)錄病毒只能感染增殖性細(xì)胞，因此DNA轉(zhuǎn)染不能在非增殖細(xì)胞中進(jìn)行，而必須使細(xì)胞處于持續(xù)培養(yǎng)狀態(tài)。腺病毒則能感染幾乎所有的細(xì)胞類型，除了一些抗腺病毒感染的淋巴瘤細(xì)胞。腺病毒是研究原代非增殖細(xì)胞基因表達(dá)的最佳系統(tǒng)，它可以使轉(zhuǎn)化細(xì)胞和原代細(xì)胞中得到的結(jié)果直接進(jìn)行對(duì)比。

能有效進(jìn)行增殖滴度高

腺病毒系統(tǒng)可產(chǎn)生10 到10 VP/ml，濃縮后可達(dá)10 VP/ml，這一特點(diǎn)使它非常適用于基因治療。

與人類基因同源

腺病毒載體系統(tǒng)一般應(yīng)用人類病毒作為載體，以人類細(xì)胞作為宿主，因此為人類蛋白進(jìn)行準(zhǔn)確的翻譯后加工和適當(dāng)?shù)恼郫B提供了一個(gè)理想的環(huán)境。大多數(shù)人類蛋白都可達(dá)到高水平表達(dá)并且具有完全的功能。

不整合到染色體中無插入致突變性

逆轉(zhuǎn)錄病毒可隨機(jī)整合到宿主染色體，導(dǎo)致基因失活或激活癌基因。而腺病毒則除了卵細(xì)胞以外幾乎在所有已知細(xì)胞中都不整合到染色體中，因此不會(huì)干擾其它的宿主基因。在卵細(xì)胞中整合單拷貝病毒則是產(chǎn)生具有特定特征的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的一個(gè)較好的系統(tǒng)。

能在懸浮培養(yǎng)液中擴(kuò)增

293細(xì)胞可以適應(yīng)懸浮培養(yǎng)，這一調(diào)整可使病毒大量擴(kuò)增。大量事實(shí)證明懸浮293細(xì)胞可在1～20L的生物反應(yīng)器中表達(dá)重組蛋白。

能同時(shí)表達(dá)多個(gè)基因

這是第一個(gè)可以在同一細(xì)胞株或組織中用來設(shè)計(jì)表達(dá)多個(gè)基因的表達(dá)系統(tǒng)。最簡單的方法是將含有兩個(gè)基因的雙表達(dá)盒插入腺病毒轉(zhuǎn)移載體中，或者用不同的重組病毒共轉(zhuǎn)染目的細(xì)胞株來分別表達(dá)一個(gè)蛋白。測定不同重組病毒的MOI比值可正確估計(jì)各重組蛋白的相對(duì)共表達(dá)情況。

正是由于具有以上一些優(yōu)點(diǎn)，腺病毒被極其廣泛地應(yīng)用于體外基因轉(zhuǎn)導(dǎo)、體內(nèi)接種疫苗、和基因治療等各個(gè)領(lǐng)域。

防治方法

腺病毒感染主要在冬春季流行，容易在幼兒園、學(xué)校和軍營新兵中暴發(fā)流行。一般來說，腺病毒主要通過呼吸道飛沫、眼分泌物，經(jīng)呼吸道或接觸傳播；腸道感染主要通過消化道傳播。其預(yù)防措施和其他呼吸道、消化道傳染病預(yù)防相似，主要是勤洗手，勤消毒，避免接觸患者及其呼吸道飛沫。平常多飲水，多吃蔬菜和水果，注意鍛煉身體；室內(nèi)多通風(fēng)，保持室內(nèi)環(huán)境清潔；冬春流行季節(jié)盡量少去人員密集的公共場所，外出時(shí)戴口罩，避免接觸病人，以防感染。

一旦發(fā)生急性發(fā)熱、咽喉疼痛和結(jié)膜炎的癥狀，要及早到醫(yī)院看病，早隔離、早治療。出現(xiàn)5人以上集體發(fā)病的情況要及時(shí)向所在地區(qū)防疫部門報(bào)告，及時(shí)采取有效的防控措施，避免疾病蔓延。在腺病毒流行季節(jié)，托幼機(jī)構(gòu)上呼吸道感染患兒應(yīng)回家隔離休息，以免造成傳播流行。患病后盡量在附近醫(yī)院就診，避免到病人較集中的大醫(yī)院觀察室輸液，以防造成交叉感染。出現(xiàn)嚴(yán)重咳嗽和呼吸困難癥狀多屬嚴(yán)重病例，應(yīng)及時(shí)到醫(yī)院住院治療，以免延誤病情。

相關(guān)事件

2022年7月23日消息，四川什邡市有家長反映數(shù)名兒童在當(dāng)?shù)匾挥斡攫^游泳后，相繼出現(xiàn)發(fā)燒等癥狀。四川省什邡市聯(lián)合調(diào)查處置工作組發(fā)布通告稱，兒童患病是由腺病毒引起的，已責(zé)令涉事游泳館停業(yè)整頓，并依據(jù)相關(guān)法規(guī)對(duì)該游泳館進(jìn)行立案查處。

參考資料

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廣西發(fā)現(xiàn)101例上呼吸道感染病例，初步認(rèn)定為疫情2019-08-04T22:05:05+08:00[引用日期2022-05-17 17:56:21]

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只打一針的腺病毒新冠疫苗，你了解多少？2021-05-29T09:10:09+08:00[引用日期2022-05-17 18:07:00]

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如何預(yù)防腺病毒？市疾控中心權(quán)威解讀來了！2019-01-10T19:15:56+08:00[引用日期2022-05-17 18:07:25]

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全球報(bào)告不明原因兒童肝炎近200例專家：引發(fā)大流行可能性不大2022-04-29T18:00:05+08:00[引用日期2022-05-17 18:12:47]

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