肝硬化（臨床常見(jiàn)的慢性進(jìn)行性肝病）

病因

引起肝硬化的病因很多，可分為病毒性肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、代謝性肝硬化、膽汁淤積性肝硬化、肝靜脈回流受阻性肝硬化、自身免疫性肝硬化、毒物和藥物性肝硬化、營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化、隱源性肝硬化等。

1.病毒性肝炎

目前在中國(guó)，病毒性肝炎尤其是慢性乙型、丙型肝炎，是引起門(mén)靜脈性肝硬化的主要因素。

2.酒精中毒

長(zhǎng)期大量酗酒，是引起肝硬化的因素之一。

3.營(yíng)養(yǎng)障礙

多數(shù)學(xué)者承認(rèn)營(yíng)養(yǎng)不良可降低肝細(xì)胞對(duì)有毒和傳染因素的抵抗力，而成為肝硬化的間接病因。

4.工業(yè)毒物或藥物

長(zhǎng)期或反復(fù)地接觸含砷殺蟲(chóng)劑、四氯化碳、黃磷、氯仿等，或長(zhǎng)期使用某些藥物如雙醋酚汀、異煙肼、辛可芬、四環(huán)素、氨甲蝶呤、甲基多巴，可產(chǎn)生中毒性或藥物性肝炎，進(jìn)而導(dǎo)致肝硬化。黃曲霉素也可使肝細(xì)胞發(fā)生中毒損害，引起肝硬化。

5.循環(huán)障礙

慢性充血性心力衰竭、慢性縮窄性心包炎可使肝內(nèi)長(zhǎng)期淤血缺氧，引起肝細(xì)胞壞死和纖維化，稱淤血性肝硬化，也稱為心源性肝硬化。

6.代謝障礙

如血色病和肝豆?fàn)詈俗冃裕ㄒ喾QWilson?。┑?。

7.膽汁淤積

肝外膽管阻塞或肝內(nèi)膽汁淤積時(shí)高濃度的膽紅素對(duì)肝細(xì)胞有損害作用，久之可發(fā)生肝硬化，肝內(nèi)膽汁淤積所致者稱原發(fā)膽汁性肝硬化，由肝外膽管阻塞所致者稱繼發(fā)性膽汁性肝硬化。

8.血吸蟲(chóng)病

血吸蟲(chóng)病時(shí)由于蟲(chóng)卵在匯管區(qū)刺激結(jié)締組織增生成為血吸蟲(chóng)病性肝纖維化，可引起顯著的門(mén)靜脈高壓，亦稱為血吸蟲(chóng)病性肝硬化。

9.原因不明

部分肝硬化原因不明，稱為隱源性肝硬化。

癥狀

1.代償期（一般屬Child-PughA級(jí)）

可有肝炎臨床表現(xiàn)，亦可隱匿起病?？捎休p度乏力、腹脹、肝脾輕度大、輕度黃疸，肝掌、蜘蛛痣。

2.失代償期（一般屬Child-PughB、C級(jí)）

有肝功損害及門(mén)脈高壓癥候群。

（1）全身癥狀　乏力、消瘦、面色晦暗，尿少、下肢水腫。

（2）消化道癥狀　食欲減退、腹脹、胃腸功能紊亂甚至吸收不良綜合征，肝源性糖尿病，可出現(xiàn)多尿、多食等癥狀。

（3）出血傾向及貧血　齒齦出血、鼻衄、紫癜、貧血。

（4）內(nèi)分泌障礙　蜘蛛痣、肝掌、皮膚色素沉著、女性月經(jīng)失調(diào)、男性乳房發(fā)育、腮腺腫大。

（5）低蛋白血癥　雙下肢水腫、尿少、腹腔積液、肝源性胸腔積液。

（6）門(mén)脈高壓　脾大、脾功能亢進(jìn)、門(mén)脈側(cè)支循環(huán)建立、食管-胃底靜脈曲張，腹壁靜脈曲張。

檢查

• 血常規(guī)：血紅蛋白（血色素）、血小板、白細(xì)胞數(shù)降低。
• 肝功能實(shí)驗(yàn)：代償期輕度異常，失代償期血清蛋白降低，球蛋白升高，A/G倒置。凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，凝血酶原活動(dòng)下降。轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高?？偰懝檀技澳懝檀贾陆?，血氨可升高。氨基酸代謝紊亂，支/芳比例失調(diào)。尿素氮、肌酐升高。電解質(zhì)紊亂：低鈉、低鉀。
• 病原學(xué)檢查：HBV-M或HCV-M或HDV-M陽(yáng)性。
• 免疫學(xué)檢查：①免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM可升高。②自身抗體：抗核抗體、抗線粒體抗體、抗平滑肌抗體、抗肝脂蛋白膜抗體可陽(yáng)性。③其他免疫學(xué)檢查：補(bǔ)體減少、玫瑰花結(jié)形成率及淋轉(zhuǎn)率下降、CD8（Ts）細(xì)胞減少，功能下降。
• 纖維化檢查：PⅢP值上升，脯氨酰羥化酶（PHO）上升，單胺氧化酶（MAO）上升，血清板層素（LM）上升。
• 腹腔積液檢查：新近出現(xiàn)腹腔積液者、原有腹腔積液迅速增加原因未明者應(yīng)做腹腔穿刺，抽腹腔積液做常規(guī)檢查、腺苷脫氨酶（ADA）測(cè)定、細(xì)菌培養(yǎng)及細(xì)胞學(xué)檢查。
• X線檢查：食管-胃底鋇劑造影，可見(jiàn)食管-胃底靜脈出現(xiàn)蟲(chóng)蝕樣或蚯蚓樣靜脈曲張變化。
• B型及彩色多普勒超聲波檢查：肝被膜增厚，肝臟表面不光滑，肝實(shí)質(zhì)回聲增強(qiáng)，粗糙不勻稱，門(mén)脈直徑增寬，脾大，腹腔積液。
• CT檢查：肝臟各葉比例失常，密度降低，呈結(jié)節(jié)樣改變，肝門(mén)增寬、脾大、腹腔積液。
• 內(nèi)鏡檢查：可確定有無(wú)食管-胃底靜脈曲張，陽(yáng)性率較鋇餐X線檢查為高，尚可了解靜脈曲張的程度，并對(duì)其出血的風(fēng)險(xiǎn)性進(jìn)行評(píng)估。食管-胃底靜脈曲張是診斷門(mén)靜脈高壓的最可靠指標(biāo)。在并發(fā)上消化道出血時(shí)，急診胃鏡檢查可判明出血部位和病因，并進(jìn)行止血治療。
• 肝活檢檢查：肝穿刺活檢可確診。
• 腹腔鏡檢查：能直接觀察肝、脾等腹腔臟器及組織，并可在直視下取活檢，對(duì)診斷有困難者有價(jià)值。
• 門(mén)靜脈壓力測(cè)定：經(jīng)頸靜脈插管測(cè)定肝靜脈楔入壓與游離壓，二者之差為肝靜脈壓力梯度（HVPG），反映門(mén)靜脈壓力。正常多小于5mmHg，大于10mmHg則為門(mén)脈高壓癥。

診斷

失代償期肝硬化診斷不難，肝硬化的早期診斷較困難。

1.代償期

慢性肝炎病史及癥狀可供參考。如有典型蜘蛛痣、肝掌應(yīng)高度懷疑。肝質(zhì)地較硬或不平滑及（或）脾大>2cm，質(zhì)硬，而無(wú)其他原因解釋，是診斷早期肝硬化的依據(jù)。肝功能可以正常。蛋白電泳或可異常，單氨氧化酶、血清P-Ⅲ-P升高有助診斷。必要時(shí)肝穿病理檢查或腹腔鏡檢查以利確診。

2.失代償期

癥狀、體征、化驗(yàn)皆有較顯著的表現(xiàn)，如腹腔積液、食管靜脈曲張。明顯脾腫大有脾功能亢進(jìn)及各項(xiàng)肝功能檢查異常等，不難診斷。但有時(shí)需與其他疾病鑒別。

鑒別診斷

• 大多數(shù)疾病單純從癥狀來(lái)看很難診斷，建議患者去醫(yī)院就診，在進(jìn)行各項(xiàng)檢查后明確診斷。肝硬化需與下列疾病相鑒別：
• 食管胃靜脈破裂出血：表現(xiàn)為嘔血、黑便，常為上消化道大出血。急癥胃鏡檢查可以明確出血部位和原因。肝硬化患者牙齦、皮下及黏膜出血是常見(jiàn)的癥狀。如果胃腸道明顯出血(嘔血與黑便)，其主要出血來(lái)源為曲張靜脈破裂和門(mén)脈高壓性胃病。曲張靜脈主要為食管胃底靜脈曲張，也可在胃的其他部位或腸道任何部位。
• 肝腎綜合征：頑固性腹水患者出現(xiàn)少尿、無(wú)尿、氮質(zhì)血癥、低血鈉。肝硬化、肝癌晚期常因嚴(yán)重的肝功能衰竭而并發(fā)特發(fā)性、進(jìn)行性、腎前性腎功能衰竭，其腎臟組織學(xué)可無(wú)明顯或僅有輕度非特異性改變。
• 原發(fā)性肝癌：一種肝臟占位性惡性病變，具有很高的死亡率，一般多見(jiàn)肝區(qū)疼痛、黃疸、腹水等癥狀。肝癌和肝硬化影像學(xué)檢查結(jié)果都可看到肝臟明顯增大以及肝表面凹凸不平、肝邊緣角變鈍或變不規(guī)則等，但肝癌時(shí)影像學(xué)檢查結(jié)果還可見(jiàn)到大小不等的結(jié)節(jié)或巨塊。B超提示肝占位病變時(shí)應(yīng)高度懷疑，CT或MRI可確診。肝硬化是一種進(jìn)行性、彌漫性、纖維性病變，肝硬化失代償期主要表現(xiàn)為疲倦乏力、消化不良以及肝功能減退、門(mén)脈高壓癥等，同時(shí)還可伴有多系統(tǒng)癥狀，如內(nèi)分泌紊亂、貧血等等；但是一般沒(méi)有那么明顯的肝區(qū)疼痛。
• 肝性腦?。焊斡不前l(fā)生肝性腦病的基礎(chǔ)。肝硬化的早期往往不會(huì)發(fā)生肝性腦病，而到了肝硬化的終末期，往往是肝性腦病的發(fā)生的一個(gè)基礎(chǔ)。肝硬化的患者，可能會(huì)出現(xiàn)腹脹、惡心、頭暈、黃疸、大便異常、小便發(fā)黃、右脅肋部隱痛不適等。肝硬化到了中后期，除了上述癥狀以外，可合并有神志的改變，比如語(yǔ)言錯(cuò)亂、神志錯(cuò)亂、睡眠晝夜顛倒、嗜睡等。
• 肝脾腫大：如血液病、代謝性疾病引起的肝脾腫大，必要時(shí)可做肝穿刺活檢。
• 腹腔積液：腹腔積液有多種病因，如結(jié)核性腹膜炎、縮窄性心包炎、慢性腎小球腎炎等。根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)、有關(guān)檢查及腹腔積液檢查，與肝硬化腹腔積液鑒別并不困難，必要時(shí)做腹腔鏡檢查?？纱_診。

• 肝硬化并發(fā)癥：如上消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等的鑒別診斷。

治療

肝硬化是因組織結(jié)構(gòu)紊亂而致肝功能障礙。目前尚無(wú)根治辦法。主要在于早期發(fā)現(xiàn)和阻止病程進(jìn)展。

（一）針對(duì)肝硬化的治療

1.支持治療

靜脈輸入高滲葡萄糖液以補(bǔ)充熱量，輸液中可加入維生素C、胰島素、氯化鉀等。注意維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。病情較重者可輸入白蛋白、新鮮血漿。

2.肝炎活動(dòng)期

可給予保肝、降酶、退黃等治療：如肝泰樂(lè)、維生素C。必要時(shí)靜脈輸液治療，如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素，還原型谷胱甘肽、甘草酸類制劑等。

3.口服降低門(mén)脈壓力的藥物

（1）心得安?應(yīng)從小量開(kāi)始，遞增給藥。

（2）硝酸酯類?如消心痛。

（3）鈣通道阻滯劑?如心痛定，急癥給藥可舌下含服。

（4）補(bǔ)充B族維生素和消化酶?如維康福、達(dá)吉等。

（5）脾功能亢進(jìn)的治療?可服用升白細(xì)胞和血小板的藥物（如利血生、鯊肝醇、氨肽素等），必要時(shí)可行脾切除術(shù)或脾動(dòng)脈栓塞術(shù)治療。

（6）腹腔積液的治療①一般治療?包括臥床休息，限制水、鈉攝入。②利尿劑治療?如雙氫克尿噻，隔日或每周1～2次服用。氨苯蝶啶，飯后服用。主要使用安體舒通和速尿。如利尿效果不明顯，可逐漸加量。利尿治療以每天減輕體重不超過(guò)0.5公斤為宜，以免誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征。腹水漸消退者，可將利尿劑逐漸減量。③反復(fù)大量放腹腔積液加靜脈輸注白蛋白?用于治療難治性腹腔積液。每日或每周3次放腹腔積液，同時(shí)靜脈輸注白蛋白。④提高血漿膠體滲透壓?每周定期少量、多次靜脈輸注血漿或白蛋白。⑤腹腔積液濃縮回輸?用于治療難治性腹腔積液，或伴有低血容量狀態(tài)、低鈉血癥、低蛋白血癥和肝腎綜合征病人，以及各種原因所致大量腹腔積液急需緩解癥狀病人。⑥腹腔－頸靜脈引流術(shù)?即PVS術(shù)，是有效的處理肝硬化、腹腔積液的方法。但由于其有較多的并發(fā)癥，如發(fā)熱、細(xì)菌感染、肺水腫等，故應(yīng)用受到很大限制。⑦經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）能有效降低門(mén)靜脈壓力，創(chuàng)傷小，安全性高。適用于食管靜脈曲張大出血和難治性腹腔積液，但易誘發(fā)肝性腦病。

（7）門(mén)靜脈高壓癥的外科治療?適應(yīng)證為食管-胃底靜脈曲張破裂出血，經(jīng)非手術(shù)治療無(wú)效；巨脾伴脾功能亢進(jìn)；食管靜脈曲張出血高?；颊?。包括門(mén)－腔靜脈分流術(shù)，門(mén)－奇靜脈分流術(shù)和脾切除術(shù)等。

（8）肝臟移植手術(shù)?適用于常規(guī)內(nèi)外科治療無(wú)效的終末期肝病。包括難以逆轉(zhuǎn)的腹腔積液；門(mén)脈高壓癥，并出現(xiàn)上消化道出血；嚴(yán)重的肝功能損害（Child分級(jí)C級(jí)）；出現(xiàn)肝腎綜合征；出現(xiàn)進(jìn)行性加重的肝性腦病；肝硬化基礎(chǔ)上并發(fā)肝癌。

（二）乙肝肝硬化的抗病毒治療

1.一般適應(yīng)證

包括：①HBeAg陽(yáng)性者，HBV-DNA≥105拷貝/ml（相當(dāng)于20000IU/ml）；HBeAg陰性者，HBV-DNA≥104拷貝/ml（相當(dāng)于2000U/ml）；②ALT≥2×ULN；如用IFN治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血清總膽紅素應(yīng)﹤2×ULN；③ALT﹤2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎性壞死≥G2，或纖維化≥S2。

對(duì)持續(xù)HBV-DNA陽(yáng)性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)，但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：①對(duì)ALT大于ULN且年齡﹥40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療（Ⅲ）；②對(duì)ALT持續(xù)正常但年齡較大者（﹥40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝組織活檢；如果肝組織學(xué)顯示KnodellHAI≥4，或炎性壞死≥G2，或纖維化≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（Ⅱ）；③動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（Ⅲ）。

治療藥物包括干擾素（普通干擾素、長(zhǎng)效干擾素）和核苷（酸）類似物（拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋酯、克拉夫定等）。

（三）其他治療

1.免疫調(diào)節(jié)治療

胸腺肽和α胸腺素在急慢性乙肝中常用，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫。

2.中藥及中藥制劑治療

保肝治療對(duì)于改善臨床癥狀和肝功能指標(biāo)有一定效果。

（四）并發(fā)癥的治療

1.自發(fā)性腹膜炎

選用主要針對(duì)革蘭陰性桿菌并兼顧革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌藥物。如三代頭孢、環(huán)丙沙星等。根據(jù)藥敏結(jié)果和病人對(duì)治療的反應(yīng)調(diào)整抗菌藥物。用藥時(shí)間1～2周。

2.肝腎綜合征

腎功能的改善有賴于肝功能的好轉(zhuǎn)，故治療重在肝臟原發(fā)病的治療。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步治療。①迅速控制上消化道大出血、感染等誘發(fā)因素。②控制輸液量維持水、電解質(zhì)及酸、堿平衡。③擴(kuò)容治療選用右旋糖酐、白蛋白、血漿、全血及自身腹腔積液濃縮回輸?shù)?，少用或不用鹽水?？膳c利尿劑及小劑量強(qiáng)心藥聯(lián)用。④血管活性藥物的應(yīng)用如多巴胺、前列腺素E2可改善腎血流，增加腎小球?yàn)V過(guò)率。⑤透析治療包括血液透析和腹膜透析，適用于急性病例，有肝再生可能者，或有可能做肝移植者。否則只是延長(zhǎng)患者的死亡過(guò)程而已。⑥外科治療與肝移植，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)適用于肝硬化伴有頑固性腹水并發(fā)肝腎綜合征者。但效果尚不能令人滿意。術(shù)后仍需輔以透析治療。肝移植術(shù)是目前公認(rèn)的療效最好的治療方法。⑦其他治療：避免強(qiáng)烈利尿、單純大量放腹水及使用損害腎功能的藥物。

3.肝性腦病

①消除誘因、低蛋白飲食。②糾正氨中毒：口服乳果糖，乳果糖可酸化腸道、保持大便通暢、改變腸道pH值，使腸道產(chǎn)氨量及吸收氨量減少，并能減少內(nèi)毒素血癥及其他毒性物質(zhì)吸收。一般與谷氨酸鈉合并使用可抵消副作用，增強(qiáng)療效。門(mén)冬氨酸鉀鎂：與氨結(jié)合形成天門(mén)冬酰胺而有去氨作用。③支鏈氨基酸治療、拮抗相關(guān)性毒素。④積極防止腦水腫。⑤各種頑固、嚴(yán)重的肝性腦病、終末期肝病可行人工肝、肝移植術(shù)。

4.食管-胃底靜脈曲張破裂出血

如不及時(shí)搶救，可危及生命。建立血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)護(hù)，擴(kuò)容、輸血、降低門(mén)脈壓（生長(zhǎng)抑素、奧曲肽、硝酸甘油+垂體后葉素）、止血、抑酸、三腔管壓迫止血、內(nèi)鏡治療、胃冠狀靜脈栓塞、外科手術(shù)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈支架分流術(shù)。

5.原發(fā)性肝癌的治療

目前可應(yīng)用手術(shù)、介入（血管栓塞+CT導(dǎo)引局部消融）、局部放療（γ刀、直線加速器、三維適形放療）等治療手段個(gè)體化治療肝癌。也可采用利卡汀、索拉菲尼、基因治療、生物治療等。

危害

• 大出血：肝硬化可引起大出血，如噴射、水管樣出血，并伴有吐血與便血等癥狀，病情嚴(yán)重，甚至危及生命。
• 肝性腦病：患者會(huì)出現(xiàn)神志異常、隨意大小便、行為異常、記憶模糊、晝夜顛倒等，影響生命質(zhì)量。
• 腹部積水：大量腹水影響患者呼吸與循環(huán)系統(tǒng)。
• 肝癌：肝硬化久治不愈可轉(zhuǎn)化為肝癌。

預(yù)后

• 肝硬化臨床1到5期的年死亡率分別為1％，3.4％，20％，57％，＞60％。
• Child-Pugh分級(jí)也與預(yù)后密切相關(guān)，1年和2年的估計(jì)生存率分別為Child-Pugh A級(jí)100％，85％；B級(jí)80％，60％；C級(jí)為45％，35％。
• 嘔血、黃疸、腹水是預(yù)后不良因素。
• 肝移植的開(kāi)展已明顯地改變了肝硬化患者的預(yù)后。移植后患者1年生存率90％、5年生存率80％，生活質(zhì)量大大提高。
• 并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝硬化患者預(yù)后和死亡風(fēng)險(xiǎn)是密切相關(guān)的。

預(yù)防

預(yù)防本病首先要重視病毒性肝炎的防治。早期發(fā)現(xiàn)和隔離病人給予積極治療。注意飲食，合理營(yíng)養(yǎng)，節(jié)制飲酒，加強(qiáng)勞動(dòng)保健，避免各種慢性化學(xué)中毒也是預(yù)防的積極措施。對(duì)于有上述病因而疑有肝硬化者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行全面體檢及有關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，爭(zhēng)取在代償期得到合理積極治療，防止向失代償期發(fā)展。定期體格檢查，同時(shí)避免各種誘因，預(yù)防和治療可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。^[1]

• 防治乙肝是預(yù)防本病的關(guān)鍵。
• 新生兒和高危人群應(yīng)注射乙肝疫苗，乙肝患者給予積極的抗病毒治療。
• 嚴(yán)格執(zhí)行器械的消毒常規(guī)，嚴(yán)格選擇獻(xiàn)血員。
• 節(jié)制飲酒，注意合理的營(yíng)養(yǎng)，避免應(yīng)用對(duì)肝臟有損害的藥物。
• 加強(qiáng)勞動(dòng)保健，定期體格檢查。
• 避免工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中的各種慢性化學(xué)品中毒。

并發(fā)癥

肝硬化往往因引起并發(fā)癥而死亡，上消化道出血為肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥，而肝性腦病是肝硬化最常見(jiàn)的死亡原因。肝性腦病、感染肝炎、原發(fā)性肝癌、肝腎綜合征、門(mén)靜脈血栓形成、呼吸系統(tǒng)損傷、腹腔積液。

肝硬化