地西他濱（地西他賓）

化合物簡(jiǎn)介

去甲基化藥物可活化腫瘤細(xì)胞抑癌基因，增強(qiáng)分化基因等調(diào)控基因的表達(dá)，所以可達(dá)到治療MDS的目的。5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷（地西他濱）被磷酸化后，發(fā)揮其抗腫瘤作用。它直接作用于DNA，抑制DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，從而使DNA低甲基化，細(xì)胞分化死亡。地西他濱在體外抑制DNA甲基化，卻不影響DNA的合成。它可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞去甲基化，可以恢復(fù)基因的正常功能，這對(duì)于控制細(xì)胞的分化和增殖是非常重要的。但非增殖性細(xì)胞對(duì)地西他濱不敏感。

2006年，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)地西他濱用于MDS的治療。

基本信息

中文名稱：5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷

中文別名：5-氮雜-2'-脫氧胞苷；5-氮雜-2-脫氧胞苷；5-氮雜-1-(2-脫氧-β-D-氟合亞硝脲)胞嘧啶；5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶核苷

英文名稱：5-aza-2'-deoxycytidine

英文別名：DECITABINE; 5-Aza-2'-deoxycytidine; Decitabine; 5-DEOXY-2'-AZACYTIDINE; 2'-deoxy-5-azacytidine;

CAS號(hào)：2353-33-5

分子式：C8H12N4O4

分子量：228.20500?精確質(zhì)量：228.08600

PSA：123.49000

物化性質(zhì)

外觀與性狀：白色結(jié)晶粉末密度：1.9 g/cm3

熔點(diǎn)：~200 °C (dec.)

沸點(diǎn)：485.8oC at 760 mmHg

閃點(diǎn)：247.6oC

折射率：1.779

穩(wěn)定性：Stable. May be light or air sensitive. Incompatible with strong oxidizing agents.

儲(chǔ)存條件：通風(fēng)低溫干燥，與庫(kù)房食品原料分開存放

蒸汽壓：1.78E-11mmHg at 25°C原理

2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)胞嘧啶類似物5一氮雜胞苷(5一aza—cytidin)用于治療骨髓增生異常綜合征(MDS)，以后，第二種新藥脫氧雜氮胞苷，又稱地西他濱(5-aza-2 deoxycytidine，DAC)問(wèn)世。DAC屬S期特異性藥物，與5一氮雜胞苷比較，DAC有其獨(dú)特的特性，通過(guò)摻入DNA，而使其成為一個(gè)更為有效的低甲基化藥物，抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，引起DNA低甲基化和細(xì)胞分化或凋亡，在微克分子濃度下，其類似物能引起終末分化和人類白血病細(xì)胞克隆生喪失。

對(duì)應(yīng)癥

DAC對(duì)多種惡性血液病包括MDS、急性髓性白血病(AML)和慢性粒細(xì)胞自血病(CML)等均有明顯療效。

耐藥

DAC耐藥主要發(fā)生在脫氧胞嘧啶激酶活性減少或胞嘧啶脫氨酶活性增加。DAC在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，抗白血病效果強(qiáng)于阿糖胞苷，由于肝胞嘧啶脫氨酶的快速滅活，在人類DAC的半衰期為15～25分鐘，其主要毒性為骨髓抑制。DAC還有某些附加的機(jī)制是經(jīng)由組蛋白去乙?；?HDAC1)的釋放而減輕對(duì)人類急性白血病P21WAFI的抑制，而不需P21WAFI促催化劑去甲基化，為此聯(lián)合DAC與HDAC抑制劑治療能增強(qiáng)染色質(zhì)改變和無(wú)甲基化腫瘤抑制基因的反應(yīng)。

MDS的治療

MDS是一組異質(zhì)性的造血干細(xì)胞疾病，臨床表現(xiàn)多變，很多患者死于骨髓衰竭并發(fā)癥，如感染出血或反復(fù)輸血所致的鐵負(fù)荷過(guò)多等，估計(jì)有約20%的MDS患者最終可轉(zhuǎn)為急性粒細(xì)胞白血病(AML)，而臨床的處理取決于患者的年齡、MDS的亞型、國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)積分以及患者的情(PS)。標(biāo)準(zhǔn)的支持療法似無(wú)助于疾病的改觀和生命的延長(zhǎng)，惟一能治愈MDS的措施是異基因造血干細(xì)胞移植(ALL0一HSCT)，但對(duì)于大多數(shù)診斷MDS的老年患者不適用，而小劑量化療對(duì)中高?；颊邉t療效低、復(fù)發(fā)率高。小劑量阿糖胞苷 一直從事血液病臨床和(Ara—C)的Ⅲ期試驗(yàn)未見生存期改善，MDS5年總生存率(OS) <10%～60%。現(xiàn)認(rèn)為DNA異常甲基化使這些患者眾多的抑癌基因被靜止是MDS的原因之一，故可采用DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑治療~tlDAC。DAC在低濃度時(shí)有去甲基化和高濃度時(shí)的細(xì)胞毒的雙重作用。為此1993年Zagonel首先報(bào)道用DAC l 5 mg/m ，每日3次，每次滴注4小時(shí)，共3天，治療2例RAEB和8例RAEB-T，而其中有4例采用DAC 50 mg·m- 2·d-1連續(xù)滴注(CI) ×3天，結(jié)果50%患者外周血液血小板，中性粒細(xì)胞和血紅蛋白增加和骨髓中粒細(xì)胞相對(duì)分化指數(shù)和粒紅比例改善，40%獲完全血液學(xué)緩解(CHR)。Wijermans等用DAC(120～225)mg/m 總量Ci 72小時(shí)治療29例老年高危MDS患者，總有效率52%，其中8例獲CR，OS為46周。有人用DAC 45 mg·m ·d ×3天，每6周為一周期，2療程獲CR后，再接受2療程鞏固治療，總有效率是42%，而IPSS高危者為64% 。有人在DAC3個(gè)療程后發(fā)現(xiàn)有主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)者達(dá)31%。Issa等采用DAC 15 mg·m-2 ·d- 1，iv>1小時(shí)滴注，每周5天，連續(xù)兩周治療50例(44例AML/MDS，CML 5例ALL 1例)，有效為65% 。而Kantarjian等認(rèn)為DAC最佳劑量為20 mg·m ·d- ，iv>1小時(shí)×5天，且定期重復(fù)治療，療效更好。由于MDS的表現(xiàn)異質(zhì)性，對(duì)IPSS屬中間一2和高?；颊咧辽賾?yīng)接受4個(gè)療程，部分可達(dá)6個(gè)療程或更多，為了最大限度地增加低甲基化藥物的療效，應(yīng)盡可能長(zhǎng)期治療。DAC副作用主要為抑制骨髓和價(jià)格昂貴。

地西他賓針對(duì)高危MDS的治療，將會(huì)在惡性血液病的臨床應(yīng)用中發(fā)揮更加巨大的作用。

不良反應(yīng)

（1）中性白細(xì)胞減少(癥)、血小板減少(癥)、貧血、嘔吐、疲勞、發(fā)熱、咳嗽、惡心、便秘、腹瀉、高血糖、熱性的中性白細(xì)胞減少(癥)。

（2）大劑量可引起神經(jīng)毒性，表現(xiàn)為嗜睡、失語(yǔ)、偏癱等，但停藥后可恢復(fù)正常。

用途

是一種表觀遺傳修飾物，可抑制DNA轉(zhuǎn)甲基酶活性，導(dǎo)致在DNA脫甲基化（低甲基化）以及通過(guò)重塑“開放”染色質(zhì)激活基因；當(dāng)脫甲基化作用與組蛋白乙?；?lián)合作用時(shí)，基因可協(xié)同活化；5′--氮脫氧胞嘧啶引起DNA脫甲基化或者半脫甲基化；DNA脫甲基化能夠調(diào)節(jié)基因表達(dá)，通過(guò)“開放”染色質(zhì)可檢測(cè)結(jié)構(gòu)提高核酸酶靈敏度，這種重塑染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，允許轉(zhuǎn)錄因子連接基因啟動(dòng)子區(qū)，轉(zhuǎn)錄復(fù)合體組裝以及基因表達(dá)。

地西他濱有抗腫瘤活性，且表現(xiàn)為劑量相差的雙重機(jī)制。高濃度時(shí)具有細(xì)胞毒作用，低濃度時(shí)具有去甲基化作用。作用于增殖期(S期)細(xì)胞。