生物鐘學（弗朗茲·哈伯格創(chuàng)立的學說）

研究目的

生物鐘學的研究目的，是生物體內生理和行為的時間機制。在這種機制中，生物體內部的時鐘系統(tǒng)所產(chǎn)生的節(jié)律是主要的。

三大中心問題：

生物節(jié)律有哪些類型？它們是怎樣影響生物的生理過程的？

節(jié)律是內在的嗎？如果是，哪里是產(chǎn)生節(jié)律的發(fā)生器，哪里是起搏點，它們怎么運作？

哪些是外源性的，周期性的因素，即是所謂的時間服務器，它們又是怎樣作用于生物時鐘的？

生物時間機制對所有的生物都很重要，而且在目前所有被研究的生物里科學家都找到了其時間節(jié)律現(xiàn)象。生物體內有很多過程雖然彼此相關，但在時間上都是有所區(qū)別的。還有一些過程不但受到內在因素制約，還會受到外界因素影響。時間上的區(qū)別之一就是各種行為各具其規(guī)律性——在一個大范圍內觀察這種規(guī)律性，就可以稱之為生物節(jié)律。周期的長度由毫秒到年不等。細胞分裂，呼吸，心跳和行為只是其中的一些例子。

生物鐘學對人的意義在近年來越來越重要，因為我們的生活越來越頻繁地逆這種生物鐘而行。在醫(yī)學方面已經(jīng)確定，服藥時間對藥效影響甚大。在化療中，若因就節(jié)律給病人服用細胞抑制劑的話，調制藥物的濃度就可以比其他給藥時間所采用的濃度降低很多。

生物節(jié)律例子

在下面的表格中列舉了一些人體生理功能的每日周期性變化。體溫在晚睡醒來之前就已經(jīng)開始升高。就是說人體已經(jīng)為快要到來的活動做準備。就是在黃昏或夜行性的動物，甚至是植物，都存在這種“做準備的”的現(xiàn)象。植物在日出之前就會激活光合作用相關器官，為光合作用做準備，以最長時間的利用光能。很多植物在日間某些時候會展開或合上其花朵。還有一些植物，在一段日子里花朵相繼開放，只在特定的鐘點合成香料和花蜜。蟲媒如蜜蜂就在會恰在此時到訪。

鐘點 (小時) 高潮

2:00 惰性

3:00 出生率

4:00 死亡率

6:00 尿液體積

9:00 睪酮生成

11:00 尿液的酸性

12:00 血蛋白

13:00 健康，體溫

14:00 心跳，麻木狀態(tài)

16:00 體重

18:00 血壓

19:00 牙疼

22:00 白細胞

24:00 外科手術死亡率

生物節(jié)律種類

根據(jù)周期長度，將生物節(jié)律分為四種：

超晝夜的（亞日的）節(jié)律

超晝夜的（亞日的）節(jié)律（Infradian Rhythmus），該詞源于拉丁語：“infra”為“底下”，“dies”為“日”，亦即周期比一天長的節(jié)律。例如鳥類的遷徙；季節(jié)性的（大概 365.25天長）冬眠；還有與退漲潮相關的半月周期，如在滿月、新月出現(xiàn)大潮，而半月時出現(xiàn)小潮（大概 14.25 天），銀漢魚只在漲潮時在岸上產(chǎn)卵；或者太陰日節(jié)律的，以28.5為周期（磯沙蠶屬）。

近潮汐節(jié)律

近潮汐節(jié)律（Circatidal Rhythmus），跟隨12.5小時的潮汐節(jié)律。一些海岸線的動物有這種節(jié)律，例如水生的蟹類動物漲潮時才會活動，而生長在岸上的蟹則會在退潮時覓食。

次晝夜（超日）的節(jié)律

次晝夜（超日）的節(jié)律（Ultradian Rhythmus）源于拉丁語的“ultra”（超）和“dies”（天、日），其頻率超過日頻率，就是說一天出現(xiàn)兩次以上（嚴格來說是整數(shù)次，這是與近潮汐節(jié)律的區(qū)別）。這些短于24小時的節(jié)律的例子有蝙蝠的捕食周期、成人90分鐘睡眠循環(huán)、垂體的間歇性荷爾蒙分泌等。

近

近晝夜節(jié)律（Circadiane Rhythmus）來自拉丁語“circa”（大約）和“dies”，為接近24小時長的節(jié)律，如人類睡眠和蘇醒、植物的葉運動等。

研究得最徹底的是近晝夜節(jié)律，當然有歷史的原因——近晝夜節(jié)律比周年節(jié)律更明顯，但更重要的是近晝夜節(jié)律對人類來說更有現(xiàn)實意義。以下講解若無特別說明，都是指近晝夜節(jié)律。

生物鐘學歷史

在18世紀天文學家Jean Jacques d’Ortous de Mairanvon就描述了含羞草的日間葉運動。通過實驗他得知，即使在黑暗中葉子也會呈現(xiàn)這種節(jié)律。類似的報道也見于Georg Christoph Lichtenberg，Christoph Wilhelm Hufeland，林奈和達爾文。但直到20世紀人們才開始對該現(xiàn)象作科學研究。在該領域的先驅有:Wilhelm Pfeffer，Erwin Bünning，卡爾·馮·費舍爾，Jürgen Aschoff和Colin Pittendrigh，弗朗茲·哈伯格（Franz Halberg，1919-2013，創(chuàng)造了術語“Chronobiology”）。

對生物節(jié)律的一個重要的發(fā)現(xiàn)是，很多自然節(jié)律在持續(xù)的同等強度的實驗室條件下也能產(chǎn)生，就是說節(jié)律也可以“人造”。內部時鐘的同步是通過時間變化的媒介完成的，如光和溫度。

生物鐘的位置

首先說明：生物體內并沒有日常意義的“時鐘”，它不會告訴生物體鐘點周期。生物鐘在哪里？是怎樣的？這些問題都是因物種而異的。因為很多節(jié)律與光有關，所以人們可以優(yōu)先在與光感受器相聯(lián)系的器官中尋找生物鐘的位置。

單細胞生物

從20世紀40年代就已經(jīng)知道，單細胞生物也有自己的生物鐘。所以從中可得知，生物鐘的運行并不一定需要一個網(wǎng)絡作為硬件。藻類如眼蟲屬或衣滴蟲有趨光性晝夜節(jié)律。草履蟲有晝夜生理過程。海生的腰鞭毛蟲，如多邊膝溝藻，也有自己的晝夜節(jié)律。它在日出前一個小時就會浮到水面，形成厚厚的一片，進行光合作用。在有利條件下它們會形成紅潮。在日落之前它們則會重新潛到海中。晚間它們借助熒光素酶發(fā)出生物光，人們推測這是可以驅趕天敵撓足亞綱的。這些節(jié)律也可以在實驗室里通過施加持續(xù)的影響而發(fā)生。

同時原核生物 (細菌，和藍藻)也有晝夜節(jié)律。

植物

直至今天在植物中仍沒找到生物鐘的中央控制部分或是起搏點?，F(xiàn)在只能推測，光合作用以及與之聯(lián)系的運動時由遍布植物體的多個時鐘共同控制的。

例如光合作用器官的新陳代謝，在實驗中可以觀察到是由于光照對基因表達產(chǎn)生影響引起的。每天在葉綠體的類囊體膜上的光收集器（Lhc）都會進行光合作用。光會影響細胞核基因的轉錄和翻譯。西紅柿到目前為止已發(fā)現(xiàn)19個Lhc-基因。

目前在Lhc-基因的運作機制和其啟動子方面進行著很多的研究。

動物

在動物中起搏點位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。如上所述，節(jié)律與光有關，所以很自然，生物鐘位于視覺系統(tǒng)里。

對于昆蟲在光葉中。

對于軟體動物在視網(wǎng)膜的基底部

對于脊椎動物在視交叉上核和松果體（Pinealorgan，Epiphyse）中。松果體分泌褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）。

魚，兩棲類動物，爬行類動物和很多鳥類動物中松果體是對光敏感的，除此之外它還控制了除褪黑激素晝夜產(chǎn)生節(jié)律外的其他節(jié)律，如體溫和進食。從中可得知，松果體比視交叉上核更早掌管著生物節(jié)律。

哺乳類動物

哺乳類動物中松果體和視交叉上核共同控制了節(jié)律，但還有很多其他證據(jù)表明，還有其他起搏點的存在，如視網(wǎng)膜。但這些時鐘是如何運作的，還是一個未知數(shù)。

人類

如上所述，生物鐘學對人類來說越來越重要。

第一，我們的生活模式越來越偏離生物鐘。輪班制越來越多。第二，我們越來越少去曬太陽。特別在冬天，我們在室內過上大部分的時間，光強度鮮有高于500流明。在戶外即使是陰天最少有8000流明，而太陽光則有100000流明。因此就生物鐘系統(tǒng)來說我們大多生活在黑暗中。我們的晝夜節(jié)律其實每天都需要一次新的“校正”，但現(xiàn)在卻遇上了很大的困難。后果可能是失眠和飲食失調，精力不足直到深度抑郁癥。在北歐（如挪威），在冬天光效率甚至直逼0。在當?shù)兀瑸橹委煻煲钟舭Y人們采取了光療法。第三，我們越來越頻繁的跨時區(qū)旅游（即從東向西，或從西向東），這是對我們晝夜節(jié)律一個重大挑戰(zhàn)。

時間利用的習慣分成兩類。一類晚睡晚起，睡眠時間長——"貓頭鷹型"，而"云雀型"則是早睡早起。這個差別是基因素因引起的，所以要改過來是很難的。這也意味著，我們大部分人是逆節(jié)律生活的。青春期年輕人幾乎全是貓頭鷹型，因此推遲上課時間一個小時，特別是在冬天，無論對授課效果還是健康都是大有好處的。除了這兩種類型外，還有睡眠時間長短之分。這些類型可以相互組合。還有一種類型的人，他們對睡眠和日光同步束手無策。

生物鐘學與我們的年齡有關。嬰兒時期次晝夜系統(tǒng)（短的活動時間）和長的睡眠交替，直到晝夜系統(tǒng)發(fā)展到能夠掌管生物鐘為止。但隨著年齡的增長它也會漸漸失效。這也是老年人睡眠和活動障礙的原因。

實驗

如上所述，動物和植物的周期性現(xiàn)象很早就為人所知。1759年就有人制作了第一張豆類植物葉運動的近晝夜節(jié)律圖表。首先植物的葉子會與杠桿的一端相連，杠桿的另一端放置在一個滾輪之上。若葉子下垂，杠桿會在滾輪上留下一條向上的線，相反當葉子向上提起的時候，就會得到一條向下的曲線。實驗為期數(shù)天。前三天每天光照12小時，第四天起停止光照，若果這種光是葉運動的原因的話，人們應該會得到這樣的結果，就是葉子在沒有光照的后幾天會一直下垂。但事實并非如此。因此光照并不是葉運動的原因。

20世紀80年代有實驗，去觀察究竟外在因素會不會產(chǎn)生作用。太空實驗室1號將真菌 脈孢菌帶到太空，去看看離地后生物節(jié)律的變化。實驗結果卻與在Cape Canaveral對照組所得的結果相同。從此時起，人們在近晝夜節(jié)律，次晝夜（超日）節(jié)律和超晝夜（亞日）節(jié)律是內因產(chǎn)生的這一點上，達成了共識。

上世紀最重要的研究手段是基因的突變篩選。1970年Konopka首次在黑腹果蠅Drosophila melanogaster上應用了這一技術。這種果蠅的成蟲破蛹行為有著明顯的近晝夜節(jié)律，接近24小時。就是說蠅破蛹的時刻不是隨機的，而是在一天的特定時刻。若一天已經(jīng)過了這一時刻，那么成蟲不會在當天，而時下一天出蛹。這種節(jié)律代代相傳。Konopka找到了三種特變品種并不斷培育其后代：第一種Pershort，并不遵循這種24小時節(jié)律，而是19小時，其后代也如是。第二種Perlong，其周期為29小時。第三種Per-，沒有節(jié)律。所有這些特變品種在基因的同一區(qū)段上出現(xiàn)了缺陷。90年代末在不同的哺乳類動物里科學家找到了這些“時鐘基因”（BMal, Clock, MPer1, Mper2, Mper3, Cry1, Cry2）。

綜述

20世紀90年代開始，生物鐘學開始了跨學科協(xié)作。該領域的研究不單止著眼于某種方法或是某種現(xiàn)象，而是去尋找其內在的聯(lián)系。微生物學，生理學，生態(tài)學，心理學和數(shù)學為生物鐘學提供了重要的支持。而生物鐘學的研究對象包括植物和動物，還有人。生物鐘學對畜牧業(yè)，社會學和醫(yī)學有重要的意義，如輪班制，藥理學，精神病學都離不開生物鐘學。行為生理學研究生物鐘的大腦機制，提供了生理學基礎。