質(zhì)量要求

除應(yīng)符合《中國(guó)藥典》（2015年版）對(duì)注射用原料藥物的各項(xiàng)規(guī)定外，還應(yīng)符合下列要求：粉末無(wú)異物，配成溶液后可見(jiàn)異物檢查合格；粉末細(xì)度或晶度應(yīng)適應(yīng)，便于分裝；無(wú)菌、無(wú)熱源。

多數(shù)情況下，由于制成分針的藥物穩(wěn)定性較差，沒(méi)有滅菌過(guò)程而是采用無(wú)菌工藝，因此，對(duì)無(wú)菌操作有嚴(yán)格的要求，特別是再除菌、灌封等關(guān)鍵工序上，必須采用層流潔凈措施，以保證操作環(huán)境的潔凈度。

分裝制品

注射用無(wú)菌分裝制品系指將采用滅菌溶劑結(jié)晶法、噴霧干燥法制得的無(wú)菌原料藥，在無(wú)菌條件下直接分裝于潔凈滅菌的小瓶或安瓿中，密封而制備。常用于抗生素藥物，如注射用青霉素鈉、注射用頭孢呋辛鈉等。

制備工藝流程

注射用無(wú)菌分裝制品的制備工藝流程如圖

注射用無(wú)菌粉末

制備工藝

1.原材料及容器的準(zhǔn)備

在無(wú)菌條件下采用結(jié)晶法或噴霧干燥法制備無(wú)菌原料，必要時(shí)在無(wú)菌條件下進(jìn)行粉碎、過(guò)篩等操作，制得晶型、粒度、密度符合分裝要求的注射用無(wú)菌粉末。

安瓿、玻璃瓶、膠塞按注射液要求進(jìn)行洗滌，并需進(jìn)行滅菌處理。安瓿或玻璃瓶可于180℃干熱滅菌1.5小時(shí)或于250℃干熱滅菌45分鐘，膠寨洗凈后要用硅油進(jìn)行處理，再用125℃干熱滅菌2.5小時(shí)或于121℃濕熱滅菌30分鐘，滅菌好的空瓶應(yīng)在凈化空氣下存放，時(shí)間一般不應(yīng)超過(guò)24小時(shí)，具體存放時(shí)間應(yīng)經(jīng)驗(yàn)證后確定。

2.無(wú)菌粉末的分裝和封口

分裝必須在潔凈環(huán)境中按無(wú)菌操作法進(jìn)行，一般最終滅菌工藝產(chǎn)品的生產(chǎn)操作為C級(jí)背景下的局部A級(jí)，非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作為B級(jí)背景下的A級(jí)。分裝時(shí)多以容積進(jìn)行定量，可用人工法或機(jī)械分裝法。手工分裝常采用刮板式分裝器，機(jī)械分裝設(shè)備有螺旋式自動(dòng)分裝機(jī)、直管式自動(dòng)分裝機(jī)和真空吸粉自動(dòng)分裝機(jī)等，分裝機(jī)宜有局部層流裝置。分裝好的小瓶應(yīng)立即加塞并用鋁蓋密封。為了避免鋁屑污染產(chǎn)品，軋蓋常與分裝分開(kāi)在另一臺(tái)設(shè)備上完成。若是安瓿，分裝后應(yīng)立即用火焰熔封。

3.滅菌和異物檢查

對(duì)于耐熱品種，可選用適宜的滅菌方法進(jìn)行補(bǔ)充滅菌，以確保無(wú)菌水平。對(duì)于不耐熱的品種，必須嚴(yán)格執(zhí)行無(wú)菌操作，產(chǎn)品不再滅菌。異物檢查一般在傳送帶上用目檢視，剔除異物不符合規(guī)定的產(chǎn)品。

4.印字包裝

檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品進(jìn)入印字工序，目前生產(chǎn)均已實(shí)現(xiàn)機(jī)械化、自動(dòng)化。

問(wèn)題及處理

1.裝量差異

無(wú)菌分裝制品的裝量差異不符合要求的主要原因是待分裝無(wú)菌物料的流動(dòng)性較差。物料的吸潮性、含水量和藥物的結(jié)晶形態(tài)、粒度、比容以及機(jī)械設(shè)備性能等均會(huì)影響物料的流動(dòng)性，從而影響裝量差異，應(yīng)根據(jù)具體情況分別采取相應(yīng)的措施。對(duì)于物料吸濕、含水量大引起的流動(dòng)性下降，應(yīng)采取控制環(huán)境濕度使其低于物料的臨界相對(duì)濕度；對(duì)于藥物不適宜的物理性質(zhì)引起的流動(dòng)性下降，應(yīng)通過(guò)適宜的措施如粉碎、噴霧干燥等操作改變物料的結(jié)晶形態(tài)、粒度、比容等物理性質(zhì)，使其易于流動(dòng)，降低裝置差異。

2.可見(jiàn)異物和不溶性微粒

由于無(wú)菌分裝藥物粉末未經(jīng)過(guò)配液、過(guò)濾等一系列的處理，污染概率增加，以致無(wú)菌粉末溶解后檢查可見(jiàn)異物、不溶性微粒不符合注射劑的要求。因此，應(yīng)從原料質(zhì)量開(kāi)始嚴(yán)格控制無(wú)菌分裝制品的全生產(chǎn)過(guò)程，防止污染。

3.染菌

由于無(wú)菌分裝制品是通過(guò)無(wú)菌操作制備的，所以生產(chǎn)過(guò)程中受到污染的機(jī)會(huì)增大，而且微生物在固體粉末中繁殖慢，不易被肉眼觀察，危險(xiǎn)性更大。因此，需要嚴(yán)格控制無(wú)菌環(huán)境和無(wú)菌操作，在經(jīng)過(guò)定期檢測(cè)的A級(jí)凈化條件下分裝。

4.吸潮變質(zhì)

藥物粉末吸潮，除會(huì)導(dǎo)致無(wú)菌分裝制品的裝量變異增大外，還有可能引起藥物的分解變質(zhì)。吸潮一般認(rèn)為是由于密封膠塞透氣和鋁蓋松動(dòng)所致，故需進(jìn)行橡膠塞密封檢測(cè)，鋁蓋壓緊后，必要時(shí)采用蠟封確保封口嚴(yán)密。另外還可以采取控制無(wú)菌分裝室的相對(duì)濕度低于藥物的臨界相對(duì)濕度，以避免藥物粉末吸濕。

冷凍干燥制品

注射用冷凍干燥制品系將藥物配制成無(wú)菌水溶液或均勻的混懸液，分裝于容器中，經(jīng)冷凍干燥法除去水分，密封后得到的無(wú)菌注射粉末。凡對(duì)熱敏感或在水中不穩(wěn)定的藥物均適用于制成冷凍干燥制品，如蛋白質(zhì)、酶等生物制品（注射用重組人干擾素α2b、注射用輔酶A）等。有冷凍干燥法制備的生物制品注射用無(wú)菌粉末，也可稱(chēng)為注射用凍干制劑。

原理與特點(diǎn)

1.冷凍干燥的原理

冷凍干燥的原理可以用水的三相圖說(shuō)明。圖中OA線是冰和水的平衡曲線：OB線是水和水蒸氣的平衡曲線；0C線是冰和水蒸氣的平衡曲線，在此線上冰、氣共存；O點(diǎn)是冰、水、氣的平衡點(diǎn)，在此溫度和壓力時(shí)（即溫度0.01℃，壓力4.6mmHg），冰、水、氣共存。由此圖可見(jiàn)當(dāng)壓力低于4.6mmHg時(shí)，無(wú)論溫度如何變化，水只能以固態(tài)和氣態(tài)存在。即說(shuō)明固態(tài)（冰）受熱時(shí)可不經(jīng)過(guò)液態(tài)（水）直接轉(zhuǎn)變?yōu)闅鈶B(tài)；而氣態(tài)遇冷時(shí)放熱直接轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w冰。根據(jù)平衡曲線OC，對(duì)于固體冰，升高溫度或降低壓力都可打破氣-固平衡，使整個(gè)系統(tǒng)朝著冰轉(zhuǎn)變?yōu)闅獾姆较蜻M(jìn)行，最終完成干燥，冷凍干燥就是根據(jù)這個(gè)原理進(jìn)行的。

2.冷凍干燥的特點(diǎn)

冷凍干燥因在低溫、真空下干燥，具有以下突出的優(yōu)點(diǎn)：①避免藥物因高溫干燥而分解，適用于熱敏性藥物；②冷凍干燥制品質(zhì)地疏松多孔，加水后迅速溶解，恢復(fù)藥液的原有特性；③干燥在真空下進(jìn)行，藥物不易氧化，還可減少微粒的污染；④含水量低，能除去95%～99%以上的水分；⑤產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。

缺點(diǎn)：冷凍干燥對(duì)溶劑的選擇范圍很窄，生產(chǎn)設(shè)備要求較高，干燥時(shí)間長(zhǎng)，生產(chǎn)能耗大等。凍干粉針的制備過(guò)程中通常采用過(guò)濾除菌，不如注射液高溫滅菌效果可靠。

制備流程與工藝

1.工藝流程

冷凍干燥制品制備工藝包括先將藥物配制成溶液，過(guò)濾、分裝、在低溫下凍結(jié)，然后在真空條件下加熱升華干燥，除去冰晶，待升華結(jié)束后，再進(jìn)行解吸干燥，除去部分結(jié)合水、密封等過(guò)程。

2.制備工藝

注射用冷凍干燥制品在凍干之前的操作與溶液型注射劑基本相同，需經(jīng)過(guò)配液、過(guò)濾、分裝，只是分裝時(shí)注意溶液不能太厚，一般不宜超過(guò)10-15mm，以利于水分的蒸發(fā)。分裝好藥液的西林瓶（開(kāi)口）送入冷凍干燥機(jī)的干燥箱中，進(jìn)行預(yù)凍、升華、干燥，最后封口即可。本品屬于非終端滅菌產(chǎn)品，應(yīng)注意灌裝、冷凍干燥、壓蓋等暴露工序的潔凈環(huán)境應(yīng)為B級(jí)背景下的局部A級(jí)。

冷凍干燥方法

1.含水量偏高

藥液裝入過(guò)厚、升華干燥過(guò)程中供熱不足、冷凝器的溫度偏高成真空度不夠均可能導(dǎo)致含水量偏高，可采用旋轉(zhuǎn)冷凍機(jī)及其他相應(yīng)的措施解決。

2.產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮

一些黏稠的藥液由于結(jié)構(gòu)過(guò)于致密，在凍干過(guò)程中內(nèi)部的水蒸氣逸出不完全，凍干結(jié)束后，制品因潮解而萎縮。可在處方中加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，并采取反復(fù)預(yù)凍升華法，以改善制品的通氣性，改善產(chǎn)品的外觀。

3.噴瓶

凍干過(guò)程中如預(yù)凍不完全或供熱太快，受熱不勻，使制品部分液化，則易在升華過(guò)程中的真空減壓條件下產(chǎn)生噴瓶。為防止噴瓶，必須控制預(yù)凍溫度在低共熔點(diǎn)以下10-20℃，同時(shí)加熱升華時(shí)溫度不宜超過(guò)低共熔點(diǎn)。

舉例

例：注射用法莫替丁

【處方】法莫替丁20g，甘露醇10g，L-門(mén)冬氨酸8g，注射用水1000ml。

【制備】取注射用水500ml，依次加人法莫替丁及L-門(mén)冬氨酸，加熱50℃，攪拌約30分鐘至全溶，加甘露醇，攪拌溶解，加入溶液量0.1%的活性炭，保溫?cái)嚢?5分鐘，過(guò)濾除炭，補(bǔ)加注射用水至全量，以0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，灌裝，每支1ml，冷凍干燥，真空壓塞，軋蓋，半成品質(zhì)量檢查合格后，印字包裝。

【注解】①法莫替丁顯弱堿性，在水中不溶，但可與門(mén)冬氨酸形成易溶于水的鹽。因此，處方中采取兩者等摩爾比加入成鹽，增大溶解度。升高濕度有利于成鹽反應(yīng)的進(jìn)行。L-門(mén)冬氨酸為二元酸，只有一個(gè)酸根參與法莫替丁的成鹽。②法莫替丁與L-門(mén)冬氨酸形成的鹽，只有在冷凍凍干時(shí)形成無(wú)定形固體而迅速溶于水。