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別構(gòu)效應(yīng)（1963年J.莫諾等提出的概念）

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別構(gòu)效應(yīng)

1963年J.莫諾等提出的概念

別構(gòu)效應(yīng)又稱為變構(gòu)效應(yīng)，是寡聚蛋白與配基結(jié)合改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物活性改變的現(xiàn)象。別構(gòu)效應(yīng)（allosteric effect）某種不直接涉及蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)，結(jié)合于蛋白質(zhì)活性部位以外的其他部位（別構(gòu)部位），引起蛋白質(zhì)分子的構(gòu)象變化，而導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性改變的現(xiàn)象。

基本信息

外文名	allosteric effect
別名	變構(gòu)效應(yīng)、別位效應(yīng)
提出時(shí)間	1963年
釋義	是寡聚蛋白與配基結(jié)合改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，導(dǎo)致蛋白質(zhì)生物活性改變的現(xiàn)象。
分類	同促效應(yīng)和異促效應(yīng)

簡(jiǎn)介

一個(gè) 蛋白質(zhì)與其配體（或其他蛋白質(zhì)）結(jié)合后，蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，使它適用于功能的需要，這一類變化稱為別構(gòu)效應(yīng)或變構(gòu)效應(yīng)。

別構(gòu)部位的概念是1963年由法國(guó)科學(xué)家J．莫諾等提出來的。影響蛋白質(zhì)活性的物質(zhì)稱為別構(gòu)配體或別構(gòu) 效應(yīng)物。該物質(zhì)作用于蛋白質(zhì)的某些部位而發(fā)生的相互影響稱為協(xié)同性。抑制蛋白質(zhì)活力的現(xiàn)象稱為負(fù)協(xié)同性，該物質(zhì)稱為負(fù)效應(yīng)物。增加活力的現(xiàn)象稱為正協(xié)同性，該物質(zhì)稱為正效應(yīng)物。受別構(gòu)效應(yīng)調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)稱為別構(gòu)蛋白質(zhì)，如果是酶，則稱為別構(gòu)酶。

在50年代后期，先后發(fā)現(xiàn)某些氨基酸對(duì)催化其合成途徑第一步反應(yīng)的酶有抑制作用，這種現(xiàn)象稱為反饋抑制。起抑制作用的物質(zhì)與該酶的底物在結(jié)構(gòu)上完全不同，這種結(jié)構(gòu)不同于底物的抑制物是結(jié)合于酶的活性部位以外的其他部位，即別構(gòu)部位而影響酶的活力的。圖1以別構(gòu)酶為例說明正負(fù)效應(yīng)物是如何影響酶活力的。

效應(yīng)分類

別構(gòu)效應(yīng)可分為同促效應(yīng)和異促效應(yīng)兩類。相同配體（相同的結(jié)合部位）引起的反應(yīng)稱為同促效應(yīng)，例如寡聚體酶或蛋白質(zhì)（如血紅蛋白）各亞基之間的協(xié)同作用即是同促效應(yīng)。同促效應(yīng)是同一種物質(zhì)作用于不同亞基的相同部位而發(fā)生影響，因此是別構(gòu)效應(yīng)。不同配體（不同的結(jié)合部位）引起的反應(yīng)稱為異促效應(yīng)，例如別構(gòu)酶的別構(gòu)結(jié)合部位和底物結(jié)合部位之間的反應(yīng)即是異促效應(yīng)。

效應(yīng)通性

簡(jiǎn)介

1965年 J．莫諾等提出，具有別構(gòu)效應(yīng)的體系應(yīng)具有以下的通性：①大部份別構(gòu)蛋白質(zhì)是含有幾個(gè)亞單位的寡聚體或多聚體。②別構(gòu)效應(yīng)常和蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)變化有關(guān)（即亞基間鍵的變化）。③異促效應(yīng)可以是正的或負(fù)的，而同促效應(yīng)總是正的協(xié)同作用。④已經(jīng)知道的僅具有異促效應(yīng)的體系很少，但多數(shù)含有兩個(gè)或多個(gè)配體的體系中，至少有一個(gè)配體具有協(xié)同性質(zhì)的同促效應(yīng)。⑤任何能改變異促效應(yīng)的條件，處理或突變也同時(shí)能改變同促效應(yīng)。

催化反應(yīng)

研究得較為清楚的別構(gòu)酶是大腸桿菌的天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶，簡(jiǎn)稱ATC酶，催化下列反應(yīng)：

氨甲酰磷酸+L—天冬氨酸→N—氨酰基—L—天冬氨酸+磷酸

這個(gè)反應(yīng)是合成胞嘧啶核苷三磷酸（CTP）的第一步，它受終產(chǎn)物CTP反饋抑制，而被腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）激活。酶反應(yīng)速度與底物濃度的關(guān)系。圖中曲線為S型，說明底物有正協(xié)同性。加入負(fù)效應(yīng)物CTP，活力降低，S型更明顯。加入正效應(yīng)物，活力升高，S型趨勢(shì)變小，接近雙曲線。大多數(shù)別構(gòu)酶均有這種S型曲線。

ATC酶經(jīng)過溫和的化學(xué)處理，如用對(duì)羥基汞苯甲酸（PCMB）處理可解聚為兩個(gè)催化亞基（為三聚體）和 3個(gè)調(diào)節(jié)亞基（為二聚體）。催化亞基仍有催化活力，但不再受效應(yīng)物影響，調(diào)節(jié)亞基無(wú)催化活力，但仍能結(jié)合效應(yīng)物。更劇烈的處理，如用十二烷基硫酸鈉（SDS）處理，則催化亞基和調(diào)節(jié)亞基都各解聚成6個(gè)單體。

ATC酶受CTP抑制的生物學(xué)意義是避免合成過多的CTP，而受ATP激活是為了保持嘌呤和嘧啶核苷酸合成的速度相稱，以滿足合成核酸的需要。別構(gòu)酶在代謝調(diào)節(jié)中起著重要的作用。在合成代謝中催化第一步反應(yīng)的酶或分支點(diǎn)的第一個(gè)酶往往是別構(gòu)酶，以避免形成一系列過多的中間體和終產(chǎn)物。在分解代謝途徑中，則有一個(gè)或幾個(gè) 關(guān)鍵酶為別構(gòu)酶。如糖酵解途徑中的磷酸果糖激酶是一個(gè)重要的調(diào)節(jié)酶，它受ATP抑制，而AMP可逆轉(zhuǎn) ATP的抑制作用。故當(dāng) ATP/AMP比值降低時(shí)，也就是細(xì)胞內(nèi)能荷降低時(shí)，糖酵解被促進(jìn)，從而提供較多的能量。

血紅蛋白

J．莫諾指出別構(gòu)效應(yīng)是通過蛋白質(zhì)的構(gòu)象變化而實(shí)現(xiàn)的。在當(dāng)時(shí)對(duì)于酶的構(gòu)象還缺乏詳盡了解，而血紅蛋白的精細(xì)的空間結(jié)構(gòu)已由M．F．佩魯茨闡明。血紅蛋白是一個(gè)別構(gòu)蛋白質(zhì)，經(jīng)過深入研究，現(xiàn)在已能用它的構(gòu)象變化來闡明別構(gòu)效應(yīng)的機(jī)制。它的別構(gòu)效應(yīng)表現(xiàn)在：①氧結(jié)合的正協(xié)同性，氧飽和曲線與氧分壓的關(guān)系呈S型曲線，表明在第1個(gè) 亞基與O2結(jié)合后其他亞基與O2的相繼結(jié)合越來越容易，第4個(gè)亞基的氧結(jié)合常數(shù)可比第1個(gè)的大數(shù)百倍。這是因?yàn)榈?個(gè)亞基結(jié)合O2后引起血紅蛋白分子的構(gòu)象變化，促使其他亞基與O2結(jié)合。O2的釋放過程也是如此，第1個(gè)O2釋放使留下的O2更易釋放。②H+濃度升高（pH降低）使血紅蛋白與 O2的親和力變小（玻爾效應(yīng)），促進(jìn)O2的釋放。③在恒定pH下CO2能降低血紅蛋白與O2的親和力。④人紅細(xì)胞中含有的2、3二磷酸甘油酸（BPG），也能降低O2的親和力。⑤血紅蛋白與O2的結(jié)合也能抑制其與H+，CO2和BPG的結(jié)合。

根據(jù)J．莫諾等提出的別構(gòu)理論，別構(gòu)酶處于兩種構(gòu)象狀態(tài)，即緊張態(tài)（T態(tài)）和松弛態(tài)（R態(tài)），T態(tài)與底物的親和力低，R態(tài)與底物的親和力高。X射線衍射分析證明了脫氧血紅蛋白Hb和氧合血紅蛋白HbO2在構(gòu)象上的差異。Hb4個(gè)亞基（α2β2）之間至少有8對(duì)鹽橋相聯(lián)系，緊張態(tài)（T態(tài)）時(shí)O2的結(jié)合受到障礙，而在氧結(jié)合時(shí)這些鹽橋被逐步破壞，生成的HbO2結(jié)構(gòu)松散，屬于R態(tài)，易與O2結(jié)合。這就是氧合時(shí)協(xié)同效應(yīng)的基?

血紅蛋白氧合時(shí)構(gòu)象變化的要點(diǎn)如下：血紅素中的鐵與O2結(jié)合時(shí)隨即進(jìn)入卟啉環(huán)平面內(nèi)，將鄰近的原來傾斜的組氨酸F8拉直，并帶動(dòng)附近肽鏈的運(yùn)動(dòng)，結(jié)果導(dǎo)致αβ亞基相對(duì)于另一對(duì)αβ亞基轉(zhuǎn)動(dòng)15°角（。如果將 4個(gè)亞基標(biāo)記為α1。α2，β1和β2，則α2β2之間和G沙之間兩個(gè)接觸面較牢固，沒有改變，變動(dòng)最大的是α1β2（或α2β1）之間的接觸面，α1β2（α2β1）界面的變動(dòng)是T態(tài)向R態(tài)轉(zhuǎn)變的開關(guān)（反之亦然）。在T態(tài)向R態(tài)轉(zhuǎn)變時(shí)，鹽橋破壞，當(dāng)O2釋放時(shí)，又通過該界面的滑動(dòng)，鹽橋重新恢復(fù)，R態(tài)又能轉(zhuǎn)變成T態(tài)。α1β2（α2β1）界面的氨基酸序列是相當(dāng)保守的，如在這一序列范圍內(nèi)發(fā)生突變則對(duì)別構(gòu)效應(yīng)有較大影響。

利用別構(gòu)理論6T以解釋血紅蛋白的一系列特殊的性質(zhì)，例如波爾效成的分子機(jī)制是當(dāng)H+濃度增高時(shí)，主要使卜亞基 C-末端的卜146 HiS側(cè)鏈咪?；ㄕ疾栃?yīng)的40%），α亞基N-末端氨基（占25%），和α122His（占10%）以及其他組氨酸或賴氨酸的質(zhì)子化，這樣加強(qiáng)了鹽橋，穩(wěn)定了T態(tài)，O2不易結(jié)合。由于在Hb中β-146His受鄰近的β-94ASP負(fù)電荷的影響更易質(zhì)子化，而在HbO2中該His遠(yuǎn)離β-94ASP，質(zhì)子化傾向降低。所以 H+與Hb的親和力要比與HbO2的親和力更強(qiáng)。

兩種效應(yīng)

CO2效應(yīng) CO2與 N-末端的纈氨酸的氨基發(fā)生氯甲酰化，形成負(fù)電荷，可以穩(wěn)定T態(tài)。

BPG效應(yīng)是由于它有5個(gè)負(fù)電荷（主要是4個(gè)），在Hb中位于兩個(gè)β-亞基之間的空隙中，由β-亞基提供8個(gè)正電荷（N-末端，His2，LyS82和His143各兩個(gè)）。有利于穩(wěn)定T態(tài)。氧合之后，兩個(gè)β-亞基距離減少（鐵原子距離由39.9埃減到33.4埃）。而將 BPG排擠出去。

效應(yīng)作用

別構(gòu)效應(yīng)在生命活動(dòng)調(diào)節(jié)中起很重要作用。如阻遏蛋白受小分子物質(zhì)的影響發(fā)生構(gòu)象變化，改變了它與DNA結(jié)合的牢固程度，從而對(duì) 遺傳信息的表達(dá)進(jìn)行調(diào)控。另如激素受體，神經(jīng)遞質(zhì)受體等都是通過生物分子的影響發(fā)生構(gòu)象變化而傳遞信息的?？梢哉f別構(gòu)效應(yīng)是生物分子“通訊”地基。

DNA效應(yīng)

一個(gè)國(guó)際研究小組通過單分子生物物理等手段嚴(yán)謹(jǐn)?shù)刈C實(shí)了DNA中確實(shí)存在別構(gòu)效應(yīng)。該研究揭示了DNA一個(gè)新的基本性質(zhì)，不但在物理上非常有趣，而且有重要的生理意義。相關(guān)研究發(fā)表在近期的《科學(xué)》雜志上。

別構(gòu)效應(yīng)廣泛存在于蛋白質(zhì)特別是酶中。別構(gòu)效應(yīng)是描述遠(yuǎn)離活性中心的結(jié)合到變構(gòu)位點(diǎn)的效應(yīng)因子能夠通過蛋白質(zhì)的長(zhǎng)程構(gòu)象變化來影響蛋白質(zhì)功能（酶活性）的現(xiàn)象。而作為遺傳信息的載體，DNA上有很多特異的蛋白結(jié)合位點(diǎn)，這些位點(diǎn)在結(jié)合了蛋白分子前后會(huì)具有較大的構(gòu)象變化，那么，DNA是否也像蛋白質(zhì)那樣具有別構(gòu)效應(yīng)，即結(jié)合在同一條DNA雙螺旋鏈上的兩個(gè)蛋白分子是否在沒有直接接觸的情況下可以通過DNA雙螺旋的構(gòu)象變化而影響各自的DNA結(jié)合能力？比較合理的預(yù)期是DNA應(yīng)該具有別構(gòu)效應(yīng)，然而通過常規(guī)方法人們一直沒有觀測(cè)到過這種效應(yīng)。

研究揭示了上述預(yù)期的別構(gòu)效應(yīng)確實(shí)存在于雙鏈DNA中。研究人員在一段DNA雙螺旋上設(shè)計(jì)了兩種蛋白分子的結(jié)合位點(diǎn)，并且調(diào)節(jié)其間DNA的長(zhǎng)度。通過單分子全內(nèi)反射熒光顯微鏡可以觀察熒光標(biāo)記的單個(gè)蛋白分子從其DNA結(jié)合位點(diǎn)上掉下來的速率，從而測(cè)定該蛋白分子對(duì)于此位點(diǎn)的相對(duì)結(jié)合能力。實(shí)驗(yàn)表明兩個(gè)不同的DNA結(jié)合蛋白可以影響各自對(duì)DNA的結(jié)合能力，而且其變化隨兩個(gè)蛋白之間DNA鏈的長(zhǎng)度同時(shí)增強(qiáng)或變?nèi)?，呈現(xiàn)出一種周期性，這個(gè)周期大約是10個(gè)堿基對(duì)，正好是DNA雙螺旋的一個(gè)周期，并且這種效應(yīng)的大小會(huì)隨著兩個(gè)蛋白之間的距離增加而衰減。

研究人員進(jìn)一步通過各種對(duì)照實(shí)驗(yàn)及分子動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算，確認(rèn)了這種效應(yīng)不是其它因素（如蛋白－蛋白相互作用、靜電相互作用等）造成的，而是由蛋白質(zhì)結(jié)合到DNA上導(dǎo)致的DNA雙螺旋的構(gòu)象變化即DNA的別構(gòu)效應(yīng)引起的。

DNA別構(gòu)效應(yīng)比較大，約有5倍左右，而這種效應(yīng)因?yàn)閭鹘y(tǒng)的系宗實(shí)驗(yàn)不夠精確而一直無(wú)法被測(cè)得。此外，DNA的別構(gòu)效應(yīng)是DNA的一個(gè)基本性質(zhì)，不依賴于蛋白質(zhì)的性質(zhì)及種類。由于很多DNA結(jié)合蛋白，如轉(zhuǎn)錄因子和 RNA聚合酶等在DNA上經(jīng)常結(jié)合地較近，并協(xié)同行使功能，所以現(xiàn)在需要在理解基因調(diào)控的時(shí)候考慮這一效應(yīng)。該項(xiàng)工作會(huì)還證明了DNA別構(gòu)效應(yīng)的確可以在活細(xì)胞內(nèi)影響基因表達(dá)，所以這種效應(yīng)在生理上是重要的?！犊茖W(xué)》雜志在同期述評(píng)中也指出，這種通過雙螺旋DNA導(dǎo)致的別構(gòu)效應(yīng)對(duì)于基因調(diào)控具有深遠(yuǎn)意義。

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