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藥物代謝動力學(xué)
研究機(jī)體對藥物處置變化的學(xué)科
藥物代謝動力學(xué)（pharmacokinetics）簡稱藥代動學(xué)或藥動學(xué)，主要研究機(jī)體對藥物的處置(Dispostion) 的動態(tài)變化。包括藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、生化轉(zhuǎn)換(或稱代謝) 及排泄的過程，特別是血藥濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物的代謝與人的年齡、性別、個體差異和遺傳因素等有關(guān)。
基本信息
| 中文名 | 藥物代謝動力學(xué) |
| 外文名 | pharmacokinetics |
| 別名 | 藥代動學(xué)或藥動學(xué) |
| 方法 | 數(shù)學(xué)原理和方法 |
簡介
藥物代謝動力學(xué)
一級消除動力學(xué):單位時間內(nèi)消除的藥量與血漿藥物濃度成正比，又叫恒比消除
零級消除動力學(xué)：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物按照恒定的量消除，又叫恒量消除
藥物代謝動力學(xué)的重要參數(shù)：
1、藥物清除半衰期（half life），是血漿藥物濃度下降一半所需要的時間。其長短可反映體內(nèi)藥物清除速度。
2、清除率（clearance，CL），是機(jī)體清除器官在單位時間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時間內(nèi)有多少毫升的血漿中所含藥物被機(jī)體清除。
3、表觀分布容積（apparent volume of distribution），是當(dāng)血漿和組織內(nèi)藥物分布達(dá)到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需的體液容積。
4、生物利用度（bioavailability），即經(jīng)任何給藥途徑給予一定劑量的藥物后到達(dá)全身血液循環(huán)內(nèi)藥物的百分比。
基本結(jié)構(gòu)
細(xì)胞膜和亞細(xì)胞膜（線粒體膜、微粒體、細(xì)胞核膜、小囊泡膜）總稱為生物膜。生物膜主要由蛋白質(zhì)（60-75%）與不連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層（25-40%，主要是磷脂）所組成。蛋白質(zhì)分布在脂質(zhì)層的兩側(cè)，有些則嵌入膜內(nèi)部。膜上有膜孔（直徑約8?）及特殊轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。由于生物膜主要由脂質(zhì)構(gòu)成，故脂溶性藥物易通過；由于具有膜孔，所以水及水溶性、非極性小分子藥物也能通過；由于有特殊的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，所以水溶性大分子物質(zhì)也能選擇性地通過生物膜。
藥物轉(zhuǎn)運(yùn)
藥物吸收、分布、代謝和排泄過程中，藥物分子要通過各種單層（如小腸上皮細(xì)胞）或多層（如皮膚）細(xì)胞膜。盡管各種細(xì)胞結(jié)構(gòu)不盡相同，但其細(xì)胞膜是藥物在體內(nèi)運(yùn)轉(zhuǎn)的基本屏障，藥物的通過方式和影響因素相似。
藥物經(jīng)膜孔擴(kuò)散和脂溶擴(kuò)散通過生物膜。特點(diǎn)：由高濃度向低濃度擴(kuò)散，直至膜兩側(cè)濃度相等（動態(tài)平衡）；不需酶，不耗能；無飽和現(xiàn)象，也不受其它轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)抑制；多屬外源性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。被動轉(zhuǎn)運(yùn)包括膜孔擴(kuò)散和脂溶擴(kuò)散。膜孔擴(kuò)散（濾過）：膜孔直徑約8?（埃，1?=10米），直徑<8?或分子量<100的水溶性小分子物質(zhì)均易通過膜孔擴(kuò)散。脂溶擴(kuò)散：即非離子擴(kuò)散，細(xì)胞膜具有類脂結(jié)構(gòu)，脂溶性藥物可溶于類脂質(zhì)透過細(xì)胞膜，藥物的脂溶性越大越易擴(kuò)散。擴(kuò)散速度取決于膜兩側(cè)藥物濃度梯度及藥物在膜內(nèi)的溶解度。受藥物解離度的影響也很大。藥物離解成陰、陽離子后，極性增加，脂溶性下降，難穿透類脂質(zhì)屏障。
（二）特殊轉(zhuǎn)運(yùn)：主要包括主動轉(zhuǎn)運(yùn)，易化擴(kuò)散和膜泡運(yùn)輸。主動轉(zhuǎn)運(yùn)又名“上坡”轉(zhuǎn)運(yùn)：特點(diǎn)：是一種載體轉(zhuǎn)運(yùn)，靠酶促，耗能；可逆濃度梯度透過細(xì)胞膜；兩種藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制相同時，可出現(xiàn)競爭性抑制；有飽和現(xiàn)象；多屬內(nèi)源性代謝物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。易化擴(kuò)散：是通過鑲嵌在細(xì)胞膜上的多肽蛋白質(zhì)來進(jìn)行的。藥物與膜蛋白外側(cè)亞單位（載體）結(jié)合后，引起該蛋白質(zhì)構(gòu)型改變，將藥物甩向內(nèi)側(cè)，再由該蛋白質(zhì)的內(nèi)側(cè)亞單位通過構(gòu)型變化，進(jìn)一步把藥物甩入細(xì)胞內(nèi)。與主動轉(zhuǎn)運(yùn)不同之處是順濃度梯度，不需酶促，不耗能；所需載體在藥物濃度高時可被飽和，轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可被某些物質(zhì)抑制或競爭。細(xì)胞表面內(nèi)陷，優(yōu)質(zhì)膜把環(huán)境物質(zhì)包圍成小泡，再脫離膜質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的過程，為內(nèi)吞作用；細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞質(zhì)小泡同膜質(zhì)融合，把其所含物質(zhì)排除細(xì)胞，為外排作用。
（三）載體運(yùn)轉(zhuǎn)
載體轉(zhuǎn)運(yùn)是指轉(zhuǎn)運(yùn)體在細(xì)胞膜的一側(cè)與藥物或生理性物質(zhì)結(jié)合后，發(fā)生構(gòu)型改變，在細(xì)胞膜的另一側(cè)將結(jié)合的內(nèi)源性物質(zhì)或藥物釋出。
特點(diǎn)是：①對轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)有選擇性；②載體轉(zhuǎn)運(yùn)能力有限，故具飽和性；③結(jié)構(gòu)相似的藥物或內(nèi)源性物質(zhì)可競爭同一載體而具有競爭性，并可發(fā)生競爭性抑制。載體轉(zhuǎn)運(yùn)主要發(fā)生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。
三、藥物的體內(nèi)過程：即藥物被吸收進(jìn)入機(jī)體到最后被機(jī)體排出的全部歷程，包括吸收、分布、代謝和排泄等過程。其中吸收、分布和排泄屬物理變化稱為轉(zhuǎn)運(yùn)。代謝屬于化學(xué)變化亦稱轉(zhuǎn)化。機(jī)體對藥物作用的過程，表現(xiàn)為體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的規(guī)律。藥物動力學(xué)是研究藥物體內(nèi)過程規(guī)律，特別是研究血藥濃度隨時間而變化的規(guī)律。
（一）吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)稱為吸收。影響吸收的因素主要有： 1、給藥途徑：吸收速度：吸入>舌下>肌注>皮下>直腸>口服>皮膚。 2、藥物性質(zhì)： （1）脂溶性：脂溶性越大，吸收越快； （2）水溶性：易溶于水的藥物易吸收； （3）離解度：不解離部分脂溶性較大，易吸收；而解離部分，由于帶有極性，脂溶性低，難以吸收。。口服藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的比率，即給藥量與吸收量的比率稱為生物利用度（或生物可用度）。
（二）分布：影響藥物分布的主要因素有： 1、藥物的性質(zhì)：脂溶性大分布到組織器官的速度快。 2、藥物與組織的親和力：有些藥物對某些組織器官有特殊的親和力。藥物對組織器官的親和力與療效及不良反應(yīng)有關(guān)。 3、藥物與血漿蛋白（主要是白蛋白）結(jié)合率：結(jié)合率大小與療效有關(guān)。結(jié)合后： （1）無活性； （2）不易透過毛細(xì)血管壁，影響分布和作用； （3）結(jié)合型藥物分子量大，不易從腎小球濾過，也不受生物轉(zhuǎn)化的影響；因此在體內(nèi)的作用時間也延長。 4、血流量大?。耗X、心肝、腎等組織器官血管豐富，血流量大，藥物濃度較高，有利于發(fā)揮作用，也易引起這些組織器官損害。 5、特殊屏障：血腦屏障是血液與腦組織之間的屏障，極性小而脂溶性大的藥物較易通過，對極性大而脂溶性小的藥物則難以通過。
（三）代謝（生物轉(zhuǎn)化）藥物代謝的主要器官是肝臟。也可發(fā)生在血漿、腎、肺、腸及胎盤。1、藥物代謝（轉(zhuǎn)化）酶：（1）肝微粒體藥酶：藥物在體內(nèi)主要靠肝細(xì)胞微粒體的藥酶。其中最主要的是混合功能氧化酶系，其由三部分組成：血紅蛋白類，包括細(xì)胞色素P-450及細(xì)胞色素b5；黃素蛋白類，包括還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素C還原酶（或稱還原型輔酶Ⅱ-細(xì)胞色素P-450還原酶）及還原型輔酶I-細(xì)胞色素b5還原酶，是電子傳遞的載體；脂類，主要是磷脂酰膽堿，功能尚不清楚。此三部分共同構(gòu)成電子傳遞體系，使用使藥物氧化，三者缺一，藥物代謝就不能完成。 （2）細(xì)胞漿酶系：包括醇脫氫酶、醛氧化酶、黃嘌呤氧化酶等。一些藥物經(jīng)微粒體藥酶氧化生成醇或醛后，再繼續(xù)由醇脫氫酶和醛氧化酶代謝。 （3）線粒體酶：包括單胺氧化酶、脂環(huán)族芳香化酶等。單胺氧化酶能使各種內(nèi)源性單胺類（多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、5-羥色胺等）和外源性的胺類（乳酪或酵母中的酪胺等）氧化脫氨生成醛，再進(jìn)一步氧化滅活。 （4）血漿酶系：包括單胺氧化酶、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶、酰胺酶及假膽堿酯酶等。前二者可氧化血漿中內(nèi)源性或外源性單胺類物質(zhì)。 （5）腸道菌叢酶系：能將某些營養(yǎng)物質(zhì)變?yōu)榘奉悺?/span>羧酸或烴類等有毒物質(zhì)，腸道菌大量繁殖，產(chǎn)胺過多，可能誘發(fā)嚴(yán)重肝功不良者的昏迷，故臨床上口服新霉素的目的是殺滅腸道菌叢減少胺類生成，從而減輕肝昏迷。2、代謝（轉(zhuǎn)化）類型：可分兩類。第一類包括氧化、還原及水解過程；第二類為結(jié)合過程，第一類轉(zhuǎn)化產(chǎn)物再經(jīng)與體內(nèi)某些代謝物結(jié)合，產(chǎn)物一般水溶性加大，利于排泄。 （1）第一階段反應(yīng)（第一類型）：氧化、還原及水解等。氧化，如醇氧化、醛氧化、單胺氧化、氧化脫氫及N-氧化等；還原，如硝基還原成氨基（-NH2）。 （2）第二階段反應(yīng)（第二類型）：即結(jié)合反應(yīng)，使藥失效，隨尿排出。含羥基、羧基、胺基的化合物與葡萄糖醛酸結(jié)合成酯、醚、酰胺化合物；硫酸可與酚類藥物及酚性類固醇結(jié)合成硫酸酯；N-甲轉(zhuǎn)移酶使伯胺、腫胺及叔胺甲基化，以S-腺苷甲硫氨酸作為甲基供應(yīng)體；磺胺類及芳香族氨基等在乙酰輔酶A參與下乙?；?。3、藥物代謝的意義：（1）解毒，絕大多數(shù)藥物通過代謝后失去藥理活性，稱為解毒。肝藥酶活性低時，應(yīng)用主要在肝滅活的藥物時要特別慎重。 （2）活化，少數(shù)藥物經(jīng)代謝變化后效力反而增強(qiáng)，稱為活化。4、藥酶的誘導(dǎo)劑和抑制劑：某些藥物可促進(jìn)藥酶對其的降解，又可促進(jìn)其它藥物的藥酶的降解作用，長期服用可產(chǎn)生耐受性。有些藥物能抑制藥酶的活性，從而延緩藥物的降解，長期應(yīng)用可產(chǎn)生積蓄中毒。
（四）排泄：主要通過腎臟。此外還有肺、膽汁、乳汁、唾液腺、支氣管腺、汗腺、腸道等。1、腎臟排泄包括腎小球濾過和腎小管排泌。腎小球濾孔約600?，分子量<65000均可通過。腎小管排泌是主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需要載體，腎小管上皮細(xì)胞具有兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)（兩種載體）：有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)酸藥物；有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)堿藥物。有飽和現(xiàn)象，對同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)有競爭性抑制。腎小管上皮細(xì)胞膜也具類脂結(jié)構(gòu)，藥物可通過脂溶擴(kuò)散從腎小管重吸收回到血液中去，腎小管重吸收的主要是未離解的脂溶性藥物，改變尿液pH可影響藥物的離解度，能顯著影響弱酸性或弱堿性藥物在腎小管的重吸收；相反，增加弱酸性藥物的離解度，可減少其在腎小管的重吸收，加速其排泄率。故弱酸性藥物中毒時，宜用碳酸氫鈉堿化尿液，加速毒物排出。腎功能不全者慎用或禁用主要經(jīng)腎排泄的藥物。2、從膽汁排泄的藥物，除需具有一定的化學(xué)結(jié)構(gòu)外，分子量要超過300才可以。分子量超過5000的大分子或蛋白質(zhì)很難從膽汁排出。藥物從肝細(xì)胞向膽汁的轉(zhuǎn)運(yùn)是主動轉(zhuǎn)運(yùn)過程，需有載體，有飽和現(xiàn)象。肝細(xì)胞至少有三個轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)：有機(jī)酸類轉(zhuǎn)運(yùn)、有機(jī)堿類轉(zhuǎn)運(yùn)和中性化合物轉(zhuǎn)運(yùn)。屬同一轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的藥物，有競爭性抑制。藥物由膽汁排入十二指腸后，有些從糞便排出，有些可被腸上皮細(xì)胞吸收入血液，形成“肝-腸循環(huán)”。 3、某些藥物可從乳汁排泄，可能引起乳兒中毒。4、某些揮發(fā)性藥物可從肺排泄。5、有些藥物可從支氣管排泄。6、有些可從汗腺排泄。
藥物速率
（一）、藥物濃度―時間曲線：給藥后藥物濃度隨時間遷移發(fā)生變化為縱坐標(biāo)，以時間為橫坐標(biāo)繪制曲線圖，稱為藥物濃度―時間曲線（見圖）。由于血液是藥物及其代謝物在體內(nèi)吸收、分布代謝和排泄的媒介，各種體液和組織中的藥物濃度與血液中的藥物濃度保持一定的比例關(guān)系，而有些體液采集較困難，所以血藥濃度變化最具有代表性，是最常用的樣本，其次是尿液和唾液。 （二）、消除速率類型： 1、一級速率消除：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除。計算公式為：dC/dt ﹦―KC 2、零級速率消除：單位時間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定的量消除。計算公式為：dC/dt ﹦―KoC° dC/dt ﹦―Ko 3、混合速率消除：少部分藥物小劑量時以一級速率轉(zhuǎn)運(yùn)，而在大劑量時以零級速率轉(zhuǎn)運(yùn)。因此描述這類藥物的消除速率需要將兩種速率類型結(jié)合起來，通常以米﹣曼氏方程式描述。 （三）、藥動學(xué)模型：房室模型是藥動學(xué)研究中廣為采用的模型之一，由一個或數(shù)個房室組成，一個是中央室，其余是周邊室。這種模型是一種抽象的表達(dá)方式，并非指機(jī)體中的某一個器官或組織。 （四）、藥動學(xué)參數(shù)計算及意義： 1、峰濃度和達(dá)峰時間：指血管外給藥后藥物在血漿中的最高濃度值及其出現(xiàn)時間，分別代表藥物吸收的程度和速度。 2、曲線下面積：指時量曲線和橫坐標(biāo)圍成的區(qū)域，表示一段時間內(nèi)藥物在血漿中的相對累積量。 3、生物利用度：藥物經(jīng)血管外給藥后能被吸收進(jìn)入體循環(huán)的分量及速度。 4、生物等效性：比較同一種藥物的相同或者不同劑型，在相同試驗條件下，其活性成分吸收程度和速度是否接近或等同。 5、表觀分布容積：指理論上藥物均有分布應(yīng)占有的體液容積。 6、消除速率常數(shù)：指單位時間內(nèi)消除藥物的分?jǐn)?shù)。 7、半衰期：指血漿中藥物濃度下降一半所需要的時間。 8、清除率：指單位時間內(nèi)多數(shù)毫升血漿中的藥物被清除。
劑量優(yōu)化設(shè)計
靶濃度
合理的給藥方案是使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）達(dá)到一個有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的治療濃度范圍，稱為靶濃度（target concentration）。
維持量
在大多數(shù)情況下，臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)靜脈滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在靶濃度。因此要計算藥物維持劑量（maintenance dose）
負(fù)荷量
t1/2才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，增加劑量或者縮短給藥間隔時間均不能提前達(dá)到穩(wěn)態(tài)，只能提高藥物濃度，因此如果患者急需達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度以迅速控制病情時，可用負(fù)荷量（loadingdose）給藥法。負(fù)荷量是指首次劑量加大，然后再給予維持劑量，使穩(wěn)態(tài)血藥濃度（即事先為該患者設(shè)定的靶濃度）提前產(chǎn)生。
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