瑞舒伐他汀鈣（治療高膽固醇血癥的藥物）

結構成分

瑞舒伐他汀鈣是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)研制，已在美國、日本、歐洲、中國等多個國家和地區(qū)上市，商品名“CRESTOR”（中文商品名：可定，“CRESTOR”為阿斯利康集團公司的注冊商標），上市規(guī)格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg和80mg。國內有南京先聲，魯南貝特，正大天晴等多個公司由國家食品藥品監(jiān)督管理局批準生產(chǎn)。

通用名：瑞舒伐他汀鈣

英文名：RosuvastatinCalcium

CAS登記號：147098-20-2

化學名為：雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2：1）。

分子式：（C22H27FN3O6S）2·Ca

分子量：1001.13

性質：熔點122°C^[1]

藥理學

藥物相互作用

吉非羅齊、環(huán)孢霉素可使瑞舒伐他汀血漿濃度有一定程度的升高，紅霉素、包含氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸混懸液可使瑞舒伐他汀和血漿濃度有一定程度的下降。體外或體內研究結果顯示瑞舒伐他汀是細胞色素P450酶的抑制劑或誘導劑。此外，瑞舒伐他汀和維生素K拮抗劑同時使用時，在開始用藥和停藥以及劑量增減的過程中可能會導致一定程度的INR增加或減少，需要監(jiān)測INR水平。和地高辛、非諾貝特、抗高血壓藥物、抗糖尿病藥物和激素替代療法之間沒有臨床相關的副作用。與口服避孕藥合用時，瑞舒伐他汀會使乙炔雌二醇和甲基炔諾酮AUC其增加達26%和34%。

藥理毒理

瑞舒伐他汀是一種選擇性HMG-CoA還原酶抑制劑。HMG-CoA還原酶抑制劑是轉變3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A為甲戊酸鹽—膽固醇的前體—的限速酶。瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低膽固醇的靶向器官。瑞舒伐他汀增加了肝LDL細胞表面受體數(shù)目，促進LDL的吸收和分解代謝，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的總數(shù)。

基于一般安全性藥理、重復劑量毒性、潛在的基因毒性和致癌性研究的臨床前數(shù)據(jù)未顯示對人體的特別的毒性。在對大鼠出生前后的研究中，瑞舒伐他汀的生殖毒性是明顯的，它降低了產(chǎn)仔的大小、重量和出生率。給予母鼠毒性劑量使其全身接觸量高于治療接觸水平幾倍時可觀察到這些生殖毒性現(xiàn)象。

藥代動力學

吸收：大約在口服后5小時達到瑞舒伐他汀的最大血漿濃度。絕對生物利用度約20%。

分布：瑞舒伐他汀被肝廣泛吸收，而肝部是膽固醇合成和LDL-C清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容積約為134L。約90%的瑞舒伐他汀和血漿蛋白結合，主要為清蛋白。

代謝：瑞舒伐他汀發(fā)生了有限的代謝（約為10%），主要為N-去甲基代謝物和內酯代謝物。N-去甲基代謝物活性約為瑞舒伐他汀的50%，而內酯代謝物則認為是無臨床活性的。瑞舒伐他汀發(fā)揮了血液HMG-CoA還原酶活性抑制作用的90%強。

排泄：約90%的瑞舒伐他汀以原形通過糞便排泄，其余部分通過尿液排泄。血漿消除半衰期約為19小時。更高劑量時消除半衰期不增加。

藥物過量

對用藥過量沒有特效的治療方法。過量用藥時應采取對癥治療，必要時應以支持療法開始治療。應對肝功能和CK水平進行監(jiān)測。血液透析未必有用。^[2]

適應癥

適用于原發(fā)性高膽固醇血癥（Ⅱa型，包括雜合子家族性高膽固醇血癥）或混合性脂血障礙（Ⅱb型）患者在節(jié)食或鍛煉療法不理想時的輔助治療。

本品可降低升高的LDL-膽固醇、總膽固醇、甘油三酸酯和ApoB，增加HDL-膽固醇。

也適用于純合子家族性高膽固醇血癥患者，可單獨使用或配合節(jié)食或其他降脂手段（如LDL去除法）使用。

用法用量

每日一次，每次10mg，大多數(shù)病人可以控制在這一劑量。

4周后如有必要，可以調整到每日1次，每次20mg。

患有嚴重高膽固醇血癥（包括家族性高膽固醇血癥）的病人，在使用上述劑量不足以達到治療效果時，可以調整到每日1次，每次40mg。

注意事項

不良反應

本品不良反應主要為頭痛，頭暈眼花，便秘，惡心嘔吐，腹痛，肌痛，肌病，以及虛弱乏力等，這些不良反應的發(fā)生率均較低，且一般是輕度和暫時的。像其他HMG-CoA還原酶抑制一樣，隨劑量增加和不良藥物反應發(fā)生頻率也會增加。另外據(jù)報道每日80mg劑量（非推薦劑量）時可能發(fā)生橫紋肌溶解。少數(shù)服用瑞舒伐他汀的患者中觀察到轉氨酶和CK呈劑量依賴性的增加，或者以量油計測試法檢測到管狀蛋白尿（并不預示著急性或進行性腎功能衰竭）。但這些不良反應多為輕微的、暫時的，且可自行消失。

禁忌癥

本品對下列患者禁用：

對本品中任何成分過敏者

患有活性肝病，包括原因不明的血清轉氨酶持續(xù)升高以及任何一種血清轉氨水平升至正常范圍的上限3倍的患者

患有肌肉疾病者

同時接受環(huán)孢素治療的患者

其它

1、在使用本品之前應接受標準的節(jié)食降脂治療，使用本品治療期間也應繼續(xù)進行節(jié)食治療。治療劑量應當根據(jù)治療目標和病人對本品的反應程度因人而異。

2、飲酒過量和/或有肝臟疾病史的患者，應慎用本品。

3、建議在開始使用本品治療前和治療后3周做肝功能測試。如果血清轉氨酶水平高于正常范圍上限的3倍以上時，應停止用藥或降低劑量。

4、患者如有不明確的肌肉痛或者無力，應立即報告。這些患者應測試其CK水平。如果CK水平顯著上升（>10xULN），或發(fā)現(xiàn)臨床診斷或懷疑有肌肉病時，應停止使用本品治療。

5、在任何提示有肌病或提示誘發(fā)伴隨橫紋肌溶解（如膿毒癥，緊張，大手術，外傷，嚴重代謝失調，內分泌失調和電解質失調）的腎功能衰竭的急性嚴重狀態(tài)下均不應使用本品。

特殊人群用量

孕婦及哺乳期婦女用藥

由于瑞舒伐他汀在妊娠或哺乳期間的安全性尚未建立，故妊娠或哺乳期間不宜使用。有生育可能的婦女則應采取適當?shù)谋茉写胧?/p>

由于膽固醇和膽固醇生物合成產(chǎn)物對胎兒的發(fā)育是必需的，故懷孕期間使用HMG-CoA還原酶抑制劑的潛在危險大于益處。動物試驗提供了有限的生殖毒性證據(jù)（見5.3臨床前安全性數(shù)據(jù)）。如果患者在使用本品期間懷孕，應立即停止治療。瑞舒伐他汀在大鼠的乳汁中有分泌。沒有和人乳汁中分泌相關的數(shù)據(jù)。

兒童用藥

兒童用藥的經(jīng)驗僅限于少量患有純合子家族性高膽固醇血癥的小兒患者（8歲或以上）。兒童用藥應由專門醫(yī)師監(jiān)督使用。

老年患者用藥

老年患者可以使用本品，并且不需做劑量調整。