拮抗劑（能與受體結(jié)合，但不具備內(nèi)在活性的一類物質(zhì)）

分類

從區(qū)別競(jìng)爭(zhēng)性拮抗和非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗角度看，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的效應(yīng)可以被增加激動(dòng)劑濃度所對(duì)抗，而非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的效應(yīng)不能被增加激動(dòng)劑對(duì)抗；競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑能提高ED50值，而非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑不能。

藥物與受體有親和力但不產(chǎn)生受體激動(dòng)效應(yīng)，可以阻止激動(dòng)劑與該受體的結(jié)合。在激動(dòng)劑濃度固定時(shí)，提高可逆性競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的濃度可以逐漸抑制激動(dòng)劑產(chǎn)生的反應(yīng)。在達(dá)到一個(gè)高濃度時(shí)，拮抗劑可以完全阻止反應(yīng)的發(fā)生。反之，足夠高濃度的激動(dòng)劑能夠移去一定濃度的拮抗劑的作用，仍然可以達(dá)到最大效應(yīng)Emax。因?yàn)檗卓棺饔檬歉?jìng)爭(zhēng)性的，拮抗劑的存在使得激動(dòng)劑要達(dá)到一個(gè)特定的反應(yīng)高度時(shí)，需要提高濃度，這就使激動(dòng)劑濃度-效應(yīng)曲線平行右移。還有一些拮抗劑除了具有阻止激動(dòng)劑與受體的結(jié)合以外，還能夠抑制受體的固有活性。從治療學(xué)角度看，這種競(jìng)爭(zhēng)性拮抗具有的意義為：①競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑的抑制程度依賴于拮抗劑的濃度。根據(jù)進(jìn)入體內(nèi)的藥物濃度調(diào)節(jié)用藥量，對(duì)產(chǎn)生需要的治療效應(yīng)是有意義的。②對(duì)一種拮抗劑的臨床反應(yīng)取決于與受體結(jié)合的激動(dòng)劑的濃度。

結(jié)合到受體蛋白上與激動(dòng)劑結(jié)合位點(diǎn)不同的部位，阻止激動(dòng)劑引起受體激動(dòng)的藥物。在量效關(guān)系曲線圖上，非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗通常降低反應(yīng)曲線的坡度和高度，也引起一定程度的反應(yīng)曲線右移。能夠結(jié)合到受體蛋白有別于激動(dòng)劑結(jié)合部位的藥物，通常被稱為變構(gòu)調(diào)節(jié)劑變。構(gòu)調(diào)節(jié)劑能夠改變受體功能，但不激動(dòng)受體，苯二氮卓類藥物是一個(gè)典型例子。

拮抗劑藥例

M受體拮抗劑：東莨菪堿scopolamine

該藥是一種顛茄類生物堿，與阿托品相比，其對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用更強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間更久。治療劑量時(shí)即可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制，具有明顯的鎮(zhèn)靜作用，表現(xiàn)為困倦、遺忘、疲乏、快速動(dòng)眼睡眠相縮短，但在大劑量時(shí)卻又產(chǎn)生興奮作用。此外尚有欣快作用，因此易造成藥物濫用。此藥主要用于麻醉前給藥，不但能抑制腺體分泌，而且能抑制CNS，因此優(yōu)于阿托品。另外，本晶可阻斷短期記憶，該遺忘效應(yīng)也常被用于麻醉過(guò)程中。該藥亦可用于治療暈動(dòng)病，其機(jī)制可能與其抑制前庭神經(jīng)內(nèi)耳功能或大腦皮層功能及胃腸道蠕動(dòng)有關(guān)，可與苯海拉明合用以增加療效。用于暈動(dòng)病時(shí)，預(yù)防性給藥要比病情發(fā)作后應(yīng)用更有效。常用于暈船暈車，也用于妊娠或放射病所致的嘔吐。此藥還有中樞抗膽堿作用，對(duì)帕金森病也有一定療效，可改善其震顫、流涎和肌肉強(qiáng)直等癥狀。對(duì)外周的作用與阿托品相似，僅在作用強(qiáng)度上有所差異，其中抑制腺體分泌作用較阿托品強(qiáng)，擴(kuò)瞳和調(diào)節(jié)麻痹作用較阿托品稍弱，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用較弱。不良反應(yīng)與禁忌證與阿托品相似。

N受體拮抗劑：琥珀膽堿succinylcholine

由琥珀酸和兩分子膽堿組成，在堿性溶液中容易破壞，如與硫噴妥鈉混合，活性很快下降。

【藥動(dòng)學(xué)】此藥進(jìn)入血液后，迅速被血液和肝臟中的假性膽堿酯酶水解，產(chǎn)生琥珀單膽堿和膽堿，前者又被同一酶水解成膽堿和琥珀酸，肌松作用消失。琥珀單膽堿也具有肌松活性，但僅為琥珀膽堿的1/50。由于代謝快速和體內(nèi)分布均勻，僅約10%-15%的給藥量到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭處。約2%以原形經(jīng)腎排泄，其余均以降解產(chǎn)物的形式隨尿排出。其能抑制假性膽堿酯酶，故能加強(qiáng)和延長(zhǎng)琥珀膽堿的肌松作用。

【藥理作用】骨骼肌松弛作用快而短暫，易于控制。一次靜脈注射10-30mg后，20秒鐘即可見(jiàn)不協(xié)調(diào)的肌束顫動(dòng)。1分鐘后即轉(zhuǎn)為松弛，2分鐘達(dá)高峰，5分鐘作用消失。肌松作用從頸部肌肉開(kāi)始，逐漸波及肩胛、四肢和腹部，以頸部和四肢肌肉最明顯，面、舌、咽喉和咀嚼肌次之，對(duì)呼吸肌作用最弱，但對(duì)喉頭和氣管平滑肌作用較強(qiáng)。

【臨床應(yīng)用】本品的骨骼肌松弛作用快而短暫，靜脈注射給藥適用于氣管內(nèi)插管、氣管鏡、食管鏡檢查等短時(shí)操作。也可靜脈給藥用作全麻的輔助藥，減少全麻藥用量，在較淺麻醉下骨骼肌完全松弛，可順利進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)。該藥可引起強(qiáng)烈的窒息感，故對(duì)清醒患者禁用，可先用硫噴妥鈉進(jìn)行靜脈麻醉以后，再給予琥珀膽堿。另外該藥也可用于電休克治療中。由于該藥的個(gè)體差異大，故需按效應(yīng)調(diào)節(jié)給藥速度，以獲得滿意的效果。

【不良反應(yīng)】

（1）窒息或呼吸暫停：本品過(guò)量易引起呼吸肌麻痹，遺傳性膽堿酯酶缺乏或酶異?？梢詫?dǎo)致膈肌麻痹而出現(xiàn)呼吸暫停，故必須備有人工呼吸機(jī)。

（2）肌束顫動(dòng)：本品產(chǎn)生肌松作用前可致短暫肌束顫動(dòng)，后者損傷肌梭，可致肌肉酸痛，一般3-5日可自愈。

（3）血鉀升高：本品使骨骼肌細(xì)胞持久除極化時(shí)，從細(xì)胞內(nèi)釋放出大量的K，以致血鉀升高。

（4）發(fā)熱：當(dāng)氟烷作為一種麻醉藥使用時(shí)，同時(shí)應(yīng)用琥珀膽堿，在常染色體異常的遺傳易感人群偶爾可致惡性高熱。常為麻醉的主要死因之一。一旦發(fā)生，須采取緊急措施，給患者快速降溫、給氧、糾正酸中毒、抗組胺藥物治療等，并同時(shí)給予丹曲林，阻滯肌肉細(xì)胞肌質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放，從而減少熱量生成并使肌肉松弛。

（5）眼壓升高：該藥可以使眼外骨骼肌短暫收縮，引起眼壓升高，故禁用于青光眼、白內(nèi)障晶狀體摘除術(shù)。

（6）其他：此藥尚有增加腺體分泌，促進(jìn)組胺釋放等作用。

【禁忌證】本藥可引起強(qiáng)烈的窒息感，因此對(duì)清醒患者禁用?？上扔昧驀娡租c麻醉后，再給該藥。因易致高鉀，故對(duì)血鉀較高者如燒傷、廣泛軟組織損傷、偏癱、腦血管意外、惡性腫瘤和腎功能不全患者慎用。本品能使眼外肌收縮脈絡(luò)膜血管舒張，導(dǎo)致眼壓升高，青光眼和白內(nèi)障晶體摘除患者禁用。有遺傳性膽堿酯酶缺陷、嚴(yán)重肝功能不全、營(yíng)養(yǎng)不良和電解質(zhì)紊亂患者均慎用。

【藥物相互作用】本品在堿性溶液中可分解，故不宜與硫噴妥鈉混合使用。凡可降低假性膽堿酯活性的藥物都可使其作用增強(qiáng)，如膽堿酯酶抑制劑，環(huán)磷酰胺、氮芥等抗腫瘤藥，普魯卡因等局麻藥。有的氨基糖苷類抗生素如卡那霉素及多黏菌素B也有肌肉松弛作用，與本品合用時(shí)，易致呼吸麻痹，應(yīng)注意。

選擇性α1受體拮抗劑：

嗪prazosin

為人工合成品，選擇性拮抗α1受體。

【藥動(dòng)學(xué)】口服生物利用度約50%-70%，1-3小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率高，僅約5%以游離形式存在。大部分藥物在肝代謝，僅5%-11%以原形經(jīng)腎排出。t1/2約2-3小時(shí)，藥物作用時(shí)間持續(xù)4-6小時(shí)。

【藥理作用】阻斷小動(dòng)脈和靜脈上的α1受體，使血管擴(kuò)張，外周阻力下降，回心血血脈少。在治療劑量不拮抗α2受體，故不促進(jìn)NA釋放，降壓同時(shí)，對(duì)心率影響較小。此外，尚可松弛由α1受體介導(dǎo)的膀胱頸部、前列腺囊和前列腺尿道的平滑肌收縮，可改善良性前列腺增生出現(xiàn)的排尿困難，膀胱底部α1受體較少，故對(duì)膀胱收縮影響較小。研究表明，α1A受體主要存在于前列腺，可能是控制前列腺平滑肌最重要的α1受體亞型。

【臨床應(yīng)用】主要用于治療高血壓和良性前列腺增生患者，可改善前列腺增生引起的尿道阻塞，排尿困難等癥狀。因能降低心臟前、后負(fù)荷，也可用于抗慢性心功能不全。

【不良反應(yīng)】首次用藥可致嚴(yán)重低血壓、暈厥、心悸等，稱為“首劑效應(yīng)”，多在首次用藥30-90分鐘發(fā)生。對(duì)伴有肝、腎功能不良及老年患者更需謹(jǐn)慎。與利尿藥或其他抗高血壓藥合用，可加劇本藥的降壓效果。其他不良反應(yīng)有眩暈、嗜睡、頭痛、乏力等，減量或持續(xù)用藥，上述癥狀可減輕。

非選擇性的β受體拮抗劑：普萘洛爾

普萘洛爾是等量的左旋和右旋異構(gòu)體的消旋品，僅左旋體對(duì)β受體有拮抗作用。脂溶性高，口服超過(guò)90%被吸收，但首過(guò)消除率60%-70%，生物利用度較低，僅約30%。到達(dá)體循環(huán)的藥量個(gè)體差異大，血藥濃度差異可達(dá)25倍。普萘洛爾易通過(guò)血腦屏障。血漿蛋白結(jié)合率高，約93%。主要經(jīng)肝代謝，代謝產(chǎn)物4-羥普萘洛爾仍具有β受體拮抗作用。血漿t1/2約2-5小時(shí)。臨床用藥需從小劑量開(kāi)始，逐漸增加到適當(dāng)劑量。普萘洛爾對(duì)β受體拮抗作用較強(qiáng)，但對(duì)β1、β2受體選擇性很低，無(wú)內(nèi)在擬交感活性，有膜穩(wěn)定作用。臨床主要用于治療心律失常、心絞痛、高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)等，還可治療焦慮癥、肌震顫、肝硬化導(dǎo)致的上消化道出血和預(yù)防偏頭痛。

最新動(dòng)態(tài)

2022年7月13日，再鼎醫(yī)藥宣布efgartigimod的上市申請(qǐng)獲國(guó)家藥監(jiān)局受理，用于治療全身型重癥肌無(wú)力(MG)。這是全球首款且目前唯一獲FDA批準(zhǔn)上市的FcRn拮抗劑，也是首個(gè)獲批的通過(guò)內(nèi)源性減少致病性抗體而專門(mén)治療全身型MG的療法。^[1]