EGFR（EGF細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體）

簡介

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor）是上皮生長因子（EGF）細(xì)胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體。EGFR屬于ErbB受體家族的一種，該家族包括EGFR (ErbB-1),HER2/c-neu(ErbB-2),Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。EGFR也被稱作HER1、ErbB1，突變或過表達(dá)一般會引發(fā)腫瘤。EGFR是一種糖蛋白，屬于酪氨酸激酶型受體，細(xì)胞膜貫通，分子量170KDa。EGFR位于細(xì)胞膜表面，靠與配體結(jié)合來激活，包括EGF和TGFα（transforming growth factor α）。激活后，EGFR由單體轉(zhuǎn)化為二聚體，盡管也有證據(jù)表明，激活前也存在二聚體。EGFR還可能和ErbB受體家族的其他成員聚合來激活，例如ErbB2/Her2/neu。

EGFR二聚后可以激活它位于細(xì)胞內(nèi)的激酶通路，包括Y992,Y1045, Y1068, Y1148 and Y1173等激活位點。這個自磷酸化可以引導(dǎo)下游的磷酸化，包括MAPK，Akt和JNK通路,誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。受體激活對于皮膚的免疫來說很重要。

研究表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。EGFR與腫瘤細(xì)胞的增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細(xì)胞凋亡的抑制有關(guān)。其可能機制有：EGFR的高表達(dá)引起下游信號傳導(dǎo)的增強；突變型EGFR受體或配體表達(dá)的增加導(dǎo)致EGFR的持續(xù)活化；自分泌環(huán)的作用增強；受體下調(diào)機制的破壞；異常信號傳導(dǎo)通路的激活等。EGFR的過表達(dá)在惡性腫瘤的演進(jìn)中起重要作用，膠質(zhì)細(xì)胞、腎癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等組織中都有EGFR的過表達(dá)。對膠質(zhì)細(xì)胞瘤的研究發(fā)現(xiàn)EGFR的高表達(dá)主要與其基因擴增有關(guān)。但有時EGFR表達(dá)水平的調(diào)節(jié)異常也存在于翻譯及翻譯后。EGFR在腫瘤中的高表達(dá)還可能與活化后降解減少有關(guān)，一些研究指出c-Src可通過抑制受體泛素化和內(nèi)吞作用而上調(diào)EGFR水平。許多腫瘤中有突變型EGFR存在，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多種EGFR突變型。突變型EGFR的作用可能包括：具有配體非依賴型受體的細(xì)胞持續(xù)活化；由于EGFR的某些結(jié)構(gòu)域缺失而導(dǎo)致受體下調(diào)機制的破壞、異常信號傳導(dǎo)通路的激活、細(xì)胞凋亡的抑制等。突變體的產(chǎn)生是由于EGFR基因的缺失、突變和重排。EGFR的配體對細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)有很大影響。EGFR的配體通過自分泌形式激活EGFR促進(jìn)細(xì)胞增殖，他們的共表達(dá)往往預(yù)示腫瘤預(yù)后不良，例如，在乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的研究中發(fā)現(xiàn)，TGFα與EGFR共表達(dá)，且這種共表達(dá)與病人的生存率顯著相關(guān)。Kopp等人對結(jié)/直腸癌的研究表明腫瘤的自分泌生長是EGFR的過表達(dá)及其配體表達(dá)共同作用的結(jié)果。

此外，對EGFR與腫瘤的血管生成、高侵襲性及轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)EGFR可以通過Ang-1及VEGF等因子水平的調(diào)節(jié)而影響腫瘤血管生成。

作用

在配體與表皮生長因子受體（EGFR）結(jié)合后，受體發(fā)生了二聚作用，二聚作用既包括兩個同種受體分子的結(jié)合（同源性二聚作用），也包括人類EGF相關(guān)性受體（HER）酪氨酸激酶家族中的不同成員的結(jié)合（異源性二聚作用）。二聚作用后是酪氨酸殘基的自磷酸化作用。這些磷酸化的殘基是募集適配蛋白和額外的酪氨酸激酶底物的結(jié)合位點。蛋白質(zhì)在激活的受體復(fù)合物中相互作用刺激ras蛋白，導(dǎo)致磷酸化級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生和絲裂原激活蛋白（MAP）激酶的激活?；蛘咿D(zhuǎn)錄信號傳導(dǎo)和激活、磷脂酰肌醇激酶-3（PI3K）-Akt和應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK）信號傳導(dǎo)通路將被激活。這些信號通路依次觸發(fā)基因轉(zhuǎn)錄，同時控制細(xì)胞增生、分化和生存的通路被激活。

EGFR介導(dǎo)信號通路的特異性和強度取決于激活蛋白的性質(zhì)和四種EGFR家族成員的水平。與HER2結(jié)合的配體不詳，但當(dāng)HER2和EGFR共表達(dá)時，前者經(jīng)常與配體激活的后者結(jié)合形成二聚體。這種異源性二聚體與EGFR同源性二聚體相比，往往具有更高的再利用率、穩(wěn)定性和傳導(dǎo)信號的能力。EGFR也能與HER3和HER4發(fā)生二聚作用，其產(chǎn)物具有更高的持久性和更強的PI3K活性。EGFR信號傳導(dǎo)通路一旦配體結(jié)合的EGFR被內(nèi)吞入細(xì)胞，信號將終止，受體將被降解或再循環(huán)到細(xì)胞膜表面，這取決于配體的性質(zhì)。例如，被結(jié)合的EGF受體將被降解，而被結(jié)合的TGF-α受體則進(jìn)入再循環(huán)。不同的生長因子會影響EGFR信號通路的數(shù)量和持續(xù)時間。

EGFR信號通路有多重的生物學(xué)作用。例如，ras-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路刺激細(xì)胞的分裂和遷徙。EGFR也是多種受體通路的重要介體，起到信號會聚點的作用，能夠?qū)⑿盘栒团c多樣化。例如，在應(yīng)激、膜解聚作用和一些非生理性刺激物（包括氧化劑、放射線和烷化劑）的反應(yīng)中，反向激活能誘導(dǎo)EGFR酪氨酸激酶的磷酸化并隨后發(fā)生信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。EGFR家族的成員在正常發(fā)育中起了重要的作用，但在人類腫瘤中經(jīng)常過度表達(dá)并失去控制。

相關(guān)

EGFR和KRAS基因檢測

EGFR表達(dá)于正常上皮細(xì)胞表面，而在一些腫瘤細(xì)胞中常過表達(dá)，EGFR的過表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵潤、預(yù)后差有關(guān)。EGFR下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路主要有兩條：一條是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路，而另一條是PI3K/Akt/mTOR通路。

EGFR突變：EGFR酪氨酸激酶區(qū)域的突變主要發(fā)生在18-21外顯子，其中19和21號外顯子突變覆蓋突變的90%。

KRAS基因檢測

KRAS蛋白處于EGFR信號通路通路的下游。在正常生理情況下，EGFR信號通路被活化后，KRAS蛋白短暫激活，其后迅速失活，KRAS激活/失活效應(yīng)是受控的。而KRAS基因突變時，可以導(dǎo)致EGFR信號通路持續(xù)激活，加速腫瘤細(xì)胞增殖。KRAS基因突變96%發(fā)生在第2號外顯子的12、13號密碼子。20%非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、30-35%大腸癌患者中存在KRAS基因突變。

KRAS基因檢測的重要性

K-ras基因可以是正常狀態(tài)（稱為野生型）或異常狀態(tài)（突變型）。K-ras突變型編碼異常的蛋白，刺激促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長和擴散；并且不受上游EGFR的信號影響，所以對抗EGFR治療效果差。KRAS基因檢測可以篩選出EGFR靶向治療藥物有效的大腸癌患者，幫助醫(yī)生選擇對腫瘤病人最有效的治療方法，實現(xiàn)腫瘤病人的個體化治療。目前在歐美國家，大腸癌患者內(nèi)科治療前已經(jīng)常規(guī)檢測KRAS狀態(tài)，并且成為能否報銷相關(guān)抗EGFR治療費用的憑據(jù)。

K-ras基因突變發(fā)生的時間K-ras基因突變發(fā)生在腫瘤惡變的早期，并且原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的K-ras基因高度保持一致。一般認(rèn)為，K-ras基因狀態(tài)不會因治療而發(fā)生變化。大腸癌患者K-ras基因突變異常的概率為30%-35%。

K-ras基因檢測臨床意義檢測K-ras基因突變是深入了解癌基因的情況、了解各種癌癥的發(fā)展預(yù)后、放化療療效的重要指標(biāo)。^[1]