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瘧原蟲
瘧疾的病原體
種類
瘧原蟲種類繁多，寄生于人類的瘧原蟲有4種，即惡性瘧原蟲[Plasmodium falciparum(Welch，1897) Schaudinn，1902]、間日瘧原蟲[Plasmodium vivax(Grassi and Felletti，1890) Labbe，1899]、三日瘧原蟲[Plasmodium malariae (Laveran，1881) Grassi and Felletti，1890]和卵形瘧原蟲[Plasmodium ovale Stephens，1922]，分別引起惡性瘧、間日瘧、三日瘧和卵形瘧。中國主要感染為惡性和間日瘧疾，偶爾有傳入性三日和卵形瘧疾。
瘧原蟲的基本結(jié)構(gòu)包括核、胞質(zhì)和胞膜，環(huán)狀體以后各期尚有消化分解血紅蛋白后的最終產(chǎn)物—瘧色素。血片經(jīng)姬氏或瑞氏染液染色后，核呈紫紅色，胞質(zhì)為天藍(lán)至深藍(lán)色，瘧色素呈棕黃色、棕褐色或黑褐色。四種人體瘧原蟲的基本結(jié)構(gòu)相同，但發(fā)育各期的形態(tài)又各有不同，可資鑒別。除了瘧原蟲本身的形態(tài)特征不同之外，被寄生的紅細(xì)胞在形態(tài)上也可發(fā)生變化。被寄生紅細(xì)胞的形態(tài)有無變化以及變化的特點(diǎn)，對(duì)鑒別瘧原蟲種類很有幫助。
形態(tài)
發(fā)育期
瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)生長、發(fā)育、繁殖，形態(tài)變化很大。一般分為三個(gè)主要發(fā)育期。
(1)滋養(yǎng)體(trophozoite)：為瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)攝食和生長、發(fā)育的階段。按發(fā)育先后，滋養(yǎng)體有早、晚期之分。早期滋養(yǎng)體胞核小，胞質(zhì)少，中間有空泡，蟲體多呈環(huán)狀，故又稱之為環(huán)狀體(ring form)。以后蟲體長大，胞核亦增大，胞質(zhì)增多，有時(shí)伸出偽足，胞質(zhì)中開始出現(xiàn)瘧色素(malarial pigment)。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞可以變大、變形，顏色變淺，常有明顯的紅色薛氏點(diǎn)(Schuffner’s dots)；被惡性瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞有粗大的紫褐色茂氏點(diǎn)(Maurer’s dots)；被三日瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞可有齊氏點(diǎn)(Ziemann’s dots)。此時(shí)稱為晚期滋養(yǎng)體，亦稱大滋養(yǎng)體。
(2)裂殖體(schizont)：晚期滋養(yǎng)體發(fā)育成熟，核開始分裂后即稱為裂殖體。核經(jīng)反復(fù)分裂，最后胞質(zhì)隨之分裂，每一個(gè)核都被部分胞質(zhì)包裹，成為裂殖子(merozoite)，早期的裂殖體稱為未成熟裂殖體，晚期含有一定數(shù)量的裂殖子且瘧色素已經(jīng)集中成團(tuán)的裂殖體稱為成熟裂殖體。
(3)配子體(gametocyte)：瘧原蟲經(jīng)過數(shù)次裂體增殖后，部分裂殖子侵入紅細(xì)胞中發(fā)育長大，核增大而不再分裂，胞質(zhì)增多而無偽足，最后發(fā)育成為圓形、卵圓形或新月形的個(gè)體，稱為配子體；配子體有雌、雄(或大小)之分：雌(大)配子體蟲體較大，胞質(zhì)致密，瘧色素多而粗大，核致密而偏于蟲體一側(cè)或居中；雄(小)配子體蟲體較小，胞質(zhì)稀薄，瘧色素少而細(xì)小，核質(zhì)疏松、較大、位于蟲體中央。
超微結(jié)構(gòu)
表膜(pellicle)由一質(zhì)膜和兩層緊貼的內(nèi)膜組成。質(zhì)膜厚約7.5μm，內(nèi)膜厚約15μm，有膜孔。緊靠內(nèi)膜的下面是一排起于頂端極環(huán)(polar ring)并向后部放散的表膜下微管（subpellicular microtubule）。內(nèi)膜和表膜下微管可能起細(xì)胞骨架作用，使裂殖子有硬度。游離的裂殖子的外膜有一厚約20μm表被（surface coat）覆蓋。此表被是電子致密、堅(jiān)實(shí)的纖絲，在性質(zhì)上似是蛋白質(zhì)，可能在對(duì)宿主免疫反應(yīng)的應(yīng)答中起作用。在裂殖子側(cè)面表膜有一胞口(cytostome)，紅細(xì)胞內(nèi)期各期原蟲通過胞口攝取宿主細(xì)胞漿。
裂殖子頂端是一截頭的圓錐形突起稱為頂突(apical prominence)，有三個(gè)極環(huán)。在此區(qū)可見兩個(gè)電子致密的棒狀體(rhoptry)和數(shù)個(gè)微線體(micronemes)。棒狀體和微線體可能在裂殖子侵入宿主細(xì)胞時(shí)起作用。裂殖子后部可見一線粒體。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)很少，但胞漿內(nèi)有豐富的核糖體。高爾基氏復(fù)合體不明顯。裂殖子的核大而圓，位于蟲體后半部，沿核膜可見核孔，未見有核仁。
（2）子孢子：子孢子形狀細(xì)長，長約11μm，直徑為1.0μm，常彎曲呈C形或S形，前端稍細(xì)，頂端較平，后端鈍圓，體表光滑。子孢子內(nèi)的細(xì)胞器基本上與裂殖子相似。表膜由一外膜、雙層內(nèi)膜和一層表膜下微管組成。膜下微管自極環(huán)向后延伸至核或稍越過核而終止。蟲體的微弱運(yùn)動(dòng)可能是膜下微管的伸縮引起的。子孢子的前端頂部有一向內(nèi)凹入的頂杯（anterior cup）即頂突，在頂突的周圍有3～4個(gè)極環(huán)。細(xì)胞核一個(gè)，長形。有一對(duì)電子致密的棒狀體，可能開口于頂環(huán)。在核的前方或后方，有數(shù)量很多的微線體，呈圓形、卵圓形或長形。
生活史
在人體內(nèi)的發(fā)育
分紅細(xì)胞外期（肝細(xì)胞內(nèi)發(fā)育）和紅細(xì)胞內(nèi)期（紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育增殖及雌雄配子體形成）：
(1)紅細(xì)胞外期(exo-erythrocytic cycle，簡稱紅外期)：當(dāng)唾腺中帶有成熟子孢子(sporozoite)的雌性按蚊刺吸人血時(shí)，子孢子隨唾液進(jìn)入人體，約經(jīng)30分鐘后隨血流侵入肝細(xì)胞，攝取肝細(xì)胞內(nèi)營養(yǎng)進(jìn)行發(fā)育并裂體增殖，形成紅細(xì)胞外期裂殖體。成熟的紅細(xì)胞外期裂殖體內(nèi)含數(shù)以萬計(jì)的裂殖子。裂殖子脹破肝細(xì)胞后釋出，一部分裂殖子被巨噬細(xì)胞吞噬，其余部分侵入紅細(xì)胞，開始紅細(xì)胞內(nèi)期的發(fā)育。間日瘧原蟲完成紅細(xì)胞外期的時(shí)間約8天，惡性瘧原蟲約6天，三日瘧原蟲為11～12天，卵形瘧原蟲為9天。
一般認(rèn)為間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲的子孢子具有遺傳學(xué)上不同的兩種類型，即速發(fā)型子孢子(tachysporozoites，TS)和遲發(fā)型子孢子(bradysporozoites，BS)。當(dāng)子孢子進(jìn)入肝細(xì)胞后，速發(fā)型子孢子繼續(xù)發(fā)育完成紅細(xì)胞外期的裂體增殖，而遲發(fā)型子孢子視蟲株的不同，需經(jīng)過一段或長或短(數(shù)月至年余)的休眠期后，才完成紅細(xì)胞外期的裂體增殖。經(jīng)休眠期的子孢子被稱之為休眠子(hypnozoite)。惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無休眠子。
瘧原蟲
侵入的裂殖子先形成環(huán)狀體，攝取營養(yǎng)，生長發(fā)育，經(jīng)大滋養(yǎng)體、未成熟裂殖體，最后形成含有一定數(shù)量裂殖子的成熟裂殖體。紅細(xì)胞破裂后，裂殖子釋出，其中一部分被巨噬細(xì)胞吞噬，其余再侵入其他正常紅細(xì)胞，重復(fù)其紅細(xì)胞內(nèi)期的裂體增殖過程（圖11—3）。完成一代紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖，間日瘧原蟲約需48小時(shí)，惡性瘧原蟲約需36~48小時(shí)，三日瘧原蟲約需72小時(shí)，卵形瘧原蟲約需48小時(shí)。惡性瘧原蟲的早期滋養(yǎng)體在外周血液中經(jīng)十幾小時(shí)的發(fā)育后，逐漸隱匿于微血管、血竇或其他血流緩慢處，繼續(xù)發(fā)育成晚期滋養(yǎng)體及裂殖體，這2個(gè)時(shí)期在外周血液中一般不易見到。
瘧原蟲
4種瘧原蟲寄生于紅細(xì)胞的不同發(fā)育期，間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲主要寄生于網(wǎng)織紅細(xì)胞，三日瘧原蟲多寄生于較衰老的紅細(xì)胞，而惡性瘧原蟲可寄生于各發(fā)育期的紅細(xì)胞。
在按蚊體內(nèi)的發(fā)育
當(dāng)雌性按蚊刺吸病人或帶蟲者血液時(shí)，在紅細(xì)胞內(nèi)發(fā)育的各期原蟲隨血液入蚊胃，僅雌、雄配子體能在蚊胃內(nèi)繼續(xù)發(fā)育，其余各期原蟲均被消化。在蚊胃內(nèi)，雄配子體核分裂成4—8塊，胞質(zhì)也向外伸出4—8條細(xì)絲；不久，每一小塊胞核進(jìn)入一條細(xì)絲中，細(xì)絲脫離母體，在蚊胃中形成雄配子(male gamete)。雄配子體在蚊胃中游動(dòng)，此后，鉆進(jìn)雌配子(female gamete)體內(nèi)，受精形成合子(zygote)。合子變長，能動(dòng)，成為動(dòng)合子(ookinete)。動(dòng)合子穿過胃壁上皮細(xì)胞或其間隙，在蚊胃基底膜下形成圓球形的卵囊(oocyst)。卵囊長大，囊內(nèi)的核和胞質(zhì)反復(fù)分裂進(jìn)行孢子增殖，從成孢子細(xì)胞（sporoblasy）表面芽生子孢子，形成數(shù)以萬計(jì)的子孢子（sporozoite）。子孢子隨卵囊破裂釋出或由囊壁鉆出，經(jīng)血淋巴集中于按蚊的涎腺，發(fā)育為成熟子孢子。當(dāng)受染蚊再吸血時(shí)，子孢子即可隨唾液進(jìn)入人體，又開始在人體內(nèi)的發(fā)育。在最適條件下，瘧原蟲在按蚊體內(nèi)發(fā)育成熟所需時(shí)間：間日瘧原蟲約為9~10天，惡性瘧原蟲約為10~12天，三日瘧原蟲約為25~28天，卵形瘧原蟲約為16天。
瘧原蟲在蚊體內(nèi)發(fā)育受多種因素影響，諸如配子體的感染性（成熟程度）與活性、密度及雌雄配子體的數(shù)量比例，蚊體內(nèi)生化條件與蚊體對(duì)入侵瘧原蟲的免疫反應(yīng)性，以及外界溫、濕度變化對(duì)瘧原蟲蚊期發(fā)育的影響。
營養(yǎng)代謝
瘧原蟲可通過表膜的滲透或經(jīng)胞口以吞飲方式攝取營養(yǎng)。在肝細(xì)胞內(nèi)寄生的紅細(xì)胞外期瘧原蟲，以肝細(xì)胞的胞質(zhì)為營養(yǎng)。
葡萄糖代謝
紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的糖原儲(chǔ)存很少，葡萄糖是瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期主要的能量來源。瘧原蟲的寄生使紅細(xì)胞膜發(fā)生變化，增強(qiáng)了葡萄糖通過膜的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，或者除去某些抑制轉(zhuǎn)運(yùn)的因子，從而使瘧原蟲可源源不斷地從宿主的血漿獲得葡萄糖以供代謝之用。6-磷酸葡萄糖脫氫酶(G6PD)是戊糖磷酸途徑所需要的酶，受染瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)G6PD缺乏時(shí)，影響瘧原蟲分解葡萄糖，導(dǎo)致蟲體發(fā)育障礙。缺乏G6PD的病人對(duì)惡性瘧原蟲有選擇抗性是否與此有關(guān)尚待進(jìn)一步研究。
蛋白質(zhì)代謝
瘧原蟲獲得的游離氨基酸主要是來自紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白的水解產(chǎn)物，還來自宿主的血漿和紅細(xì)胞內(nèi)的氨基酸庫及有機(jī)物碳。血紅蛋白從瘧原蟲胞口被吞入，由胞口基部長出食物泡，胞口孔被膜封閉。血紅蛋白被食物泡內(nèi)的酸性肽鏈內(nèi)切酶和氨基肽酶的協(xié)同作用消化分解為珠蛋白和血紅素。珠蛋白在酶的作用下再分解為幾種氨基酸以供合成蟲體本身的蛋白質(zhì)。血紅素最后形成一種復(fù)合物即瘧色素。瘧色素不被溶解和吸收而留在食物泡的壁上。在紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖過程中，瘧色素逐漸融合成團(tuán)，隨著裂體增殖完成后被排入血流。
致病階段
瘧原蟲的主要致病階段是紅細(xì)胞內(nèi)期的裂體增殖期。致病力強(qiáng)弱與侵入的蟲種、數(shù)量和人體免疫狀態(tài)有關(guān)。
潛伏期
潛伏期(incubation period)，指瘧原蟲侵入人體到出現(xiàn)臨床癥狀的間隔時(shí)間，包括紅細(xì)胞外期原蟲發(fā)育的時(shí)間和紅細(xì)胞內(nèi)期原蟲經(jīng)幾代裂體增殖達(dá)到一定數(shù)量所需的時(shí)間。潛伏期的長短與進(jìn)入人體的原蟲種株、子孢子數(shù)量和機(jī)體的免疫力有密切關(guān)系。惡性瘧的潛伏期為7~27天；三日瘧的潛伏期為18~35天；卵形瘧的潛伏期為11~16天；間日瘧的短潛伏期株為11~25天，長潛伏期株為6~12個(gè)月或更長。
對(duì)中國河南、云南、貴州、廣西和湖南等省志愿者進(jìn)行多次感染間日瘧原蟲子孢子的實(shí)驗(yàn)觀察，表明各地均兼有間日瘧長、短潛伏期2種類型，而且二者出現(xiàn)的比例有由北向南短潛伏期比例增高的趨勢。由輸血感染誘發(fā)的瘧疾，潛伏期一般較短。
瘧疾發(fā)作
瘧疾發(fā)作(paroxysm)，瘧疾的一次典型發(fā)作表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、高熱和出汗退熱三個(gè)連續(xù)階段。發(fā)作是由紅細(xì)胞內(nèi)期的裂體增殖所致，當(dāng)經(jīng)過幾代紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖后，血中原蟲的密度達(dá)到發(fā)熱閾值(threshold)，如間日瘧原蟲為10~500個(gè)/μl血，惡性瘧原蟲為500~1300個(gè)/μl血。紅細(xì)胞內(nèi)期成熟裂殖體脹破紅細(xì)胞后，大量的裂殖子、原蟲代謝產(chǎn)物及紅細(xì)胞碎片進(jìn)入血流，其中一部分被巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞吞噬，刺激這些細(xì)胞產(chǎn)生內(nèi)源性熱原質(zhì)，它和瘧原蟲的代謝產(chǎn)物共同作用于宿主下丘腦的體溫調(diào)節(jié)中樞，引起發(fā)熱。
隨著血內(nèi)刺激物被吞噬和降解，機(jī)體通過大量出汗，體溫逐漸恢復(fù)正常，機(jī)體進(jìn)入發(fā)作間歇階段。由于紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖是發(fā)作的基礎(chǔ)，因此發(fā)作具有周期性，此周期與紅細(xì)胞內(nèi)期裂體增殖周期一致。典型的間日瘧和卵形瘧隔日發(fā)作1次；三日瘧為隔2天發(fā)作1次；惡性瘧隔36~48小時(shí)發(fā)作1次。若寄生的瘧原蟲增殖不同步時(shí)，發(fā)作間隔則無規(guī)律，如初發(fā)患者。不同種瘧原蟲混合感染時(shí)或有不同批次的同種瘧原蟲重復(fù)感染時(shí)，發(fā)作也多不典型。瘧疾發(fā)作次數(shù)主要取決于患者治療適當(dāng)與否及機(jī)體免疫力增強(qiáng)的速度。隨著機(jī)體對(duì)瘧原蟲產(chǎn)生的免疫力逐漸增強(qiáng)，大量原蟲被消滅，發(fā)作可自行停止。
再燃和復(fù)發(fā)
瘧疾的再燃和復(fù)發(fā)(recrudescence)，瘧疾初發(fā)停止后，患者若無再感染，僅由于體內(nèi)殘存的少量紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲在一定條件下重新大量繁殖又引起的瘧疾發(fā)作，稱為瘧疾的再燃(recrudescence)。再燃與宿主抵抗力和特異性免疫力的下降及瘧原蟲的抗原變異有關(guān)。瘧疾復(fù)發(fā)（relapse）是指瘧疾初發(fā)患者紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲已被消滅，未經(jīng)蚊媒傳播感染，經(jīng)過數(shù)周至年余，又出現(xiàn)瘧疾發(fā)作，稱復(fù)發(fā)。關(guān)于復(fù)發(fā)機(jī)理仍未闡明清楚，其中子孢子休眠學(xué)說認(rèn)為由于肝細(xì)胞內(nèi)的休眠子復(fù)蘇，發(fā)育釋放的裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞繁殖引起的瘧疾發(fā)作。惡性瘧原蟲和三日瘧原蟲無遲發(fā)型子孢子，因而只有再燃而無復(fù)發(fā)。間日瘧原蟲和卵形瘧原蟲既有再燃，又有復(fù)發(fā)。
貧血
貧血(anemia)，瘧疾發(fā)作數(shù)次后，可出現(xiàn)貧血，尤以惡性瘧為甚。懷孕婦女和兒童最常見，流行區(qū)的高死亡率與嚴(yán)重貧血有關(guān)。
貧血的原因除了瘧原蟲直接破壞紅細(xì)胞外，還與下列因素有關(guān)：①脾功能亢進(jìn)，吞噬大量正常的紅細(xì)胞。②免疫病理的損害。瘧原蟲寄生于紅細(xì)胞時(shí)，使紅細(xì)胞隱蔽的抗原暴露，刺激機(jī)體產(chǎn)生自身抗體，導(dǎo)致紅細(xì)胞的破壞。此外宿主產(chǎn)生特異抗體后，容易形成抗原抗體復(fù)合物，附著在紅細(xì)胞上的免疫復(fù)合物可與補(bǔ)體結(jié)合，使紅細(xì)胞膜發(fā)生顯著變化而具有自身免疫原性，并引起紅細(xì)胞溶解或被巨噬細(xì)胞吞噬。瘧疾患者的貧血程度常超過瘧原蟲直接破壞紅細(xì)胞的程度。③骨髓造血功能受到抑制。
脾腫大
初發(fā)患者多在發(fā)作3~4天后，脾開始腫大，長期不愈或反復(fù)感染者，脾腫大十分明顯，可達(dá)臍下。主要原因是脾充血和單核—巨噬細(xì)胞增生。早期經(jīng)積極抗瘧治療，脾可恢復(fù)正常大小。慢性患者，由于脾包膜增厚，組織高度纖維化，質(zhì)地變硬，雖經(jīng)抗瘧根治，也不能恢復(fù)到正常。在非洲或亞洲某些熱帶瘧疾流行區(qū)，出現(xiàn)“熱帶巨脾綜合癥”，可能是有瘧疾的免疫反應(yīng)所引起?；颊叨喟橛懈未蟆㈤T脈高壓、脾功能亢進(jìn)、巨脾癥、貧血等癥狀；血中IgM水平增高。
兇險(xiǎn)型瘧疾
兇險(xiǎn)型瘧疾絕大多數(shù)由惡性瘧原蟲所致，但間日瘧原蟲引起的腦型瘧國內(nèi)已有報(bào)道。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，兇險(xiǎn)型瘧疾的致病機(jī)制是聚集在腦血管內(nèi)被瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生粘連，造成微血管阻塞及局部缺氧所致。此型瘧疾多發(fā)生于流行區(qū)兒童、無免疫力的旅游者和流動(dòng)人口。
臨床表現(xiàn)復(fù)雜，常見的有腦型和超高熱型，多表現(xiàn)為持續(xù)高燒、全身衰竭、意識(shí)障礙、呼吸窘迫、多發(fā)性驚厥、昏迷、肺水腫、異常出血、黃疸、腎功能衰竭、血紅蛋白尿和惡性貧血等。兇險(xiǎn)型瘧疾來勢兇猛，若不能及時(shí)治療，死亡率很高。
腦型瘧疾（cerebral malaria, CM）大多數(shù)發(fā)生于惡性瘧患者，但國內(nèi)已報(bào)道由間日瘧引起的，是兒童和無免疫力成人患者的主要死亡原因，臨床上中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯，如劇烈頭痛、昏迷、譫妄、抽搐、驚厥、體溫高達(dá)40～41oC、但個(gè)別也有不發(fā)熱者。常因昏迷并發(fā)感染而死亡。CM的發(fā)病機(jī)制、學(xué)說不一，據(jù)報(bào)道是一種多因素參與的免疫病理性疾病?；颊唧w內(nèi)某些細(xì)胞因子、粘附因子和一氧化碳是引起CM發(fā)病的重要因素，如過量的TNF-α、IFN-γ等細(xì)胞因子激活內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)粘附受體，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附性，使受染紅細(xì)胞粘附與腦的微血管內(nèi)，導(dǎo)致血管阻塞，制成腦局部缺氧和營養(yǎng)耗竭而引起腦并發(fā)癥。
在不同瘧疾流行區(qū)，兇險(xiǎn)型瘧疾的高發(fā)人群和臨床表現(xiàn)都很不同。在穩(wěn)定的高度瘧疾流行區(qū)，出生幾個(gè)月的嬰兒和5歲以下的幼童是兇險(xiǎn)型瘧疾的高發(fā)人群，主要的臨床表現(xiàn)是惡性貧血。在中度瘧疾流行區(qū)，腦型瘧疾和代謝性酸中毒是兒童常見的兇險(xiǎn)型瘧疾。在低度瘧疾流行區(qū)，急性腎衰竭、黃疸和肺水腫是成年人常見的臨床表現(xiàn)，貧血、低血糖癥和驚厥在兒童中比較多見，而腦型瘧疾和代謝性酸中毒在所有的年齡組都可有。
瘧性腎病
為瘧原蟲抗原與抗體所形成的免疫復(fù)合物沉積于腎小球毛細(xì)血管基底膜上所致。長期慢性患者ke出現(xiàn)腎病綜合征，表現(xiàn)為蛋白尿、全身水腫、腹水及高血壓，主要見于三日瘧長期未愈者。
先天性瘧疾
指胎兒由母體得到感染。若受染母親胎盤病變，瘧原蟲可進(jìn)入胎兒而產(chǎn)生罕見的先天性瘧疾，通常引起死胎或新生兒體重不足、貧血、脾腫大，血中可發(fā)現(xiàn)瘧原蟲等。臨床上常見的先天性瘧疾為生產(chǎn)時(shí)受染母血與胎兒血混合或污染胎兒傷口造成，新生兒多于4~12周發(fā)病，有的1周內(nèi)即表現(xiàn)病態(tài)，如不及時(shí)診治，易致死亡。
輸血瘧疾
由輸血引起的瘧疾。
免疫種類
先天抵抗力
先天抵抗力(natural resistance)，這種抵抗力與宿主的瘧疾感染史無關(guān)，而與宿主的種類和遺傳特性有關(guān)。如90%以上的西非黑人為Duffy抗原陰性血型，而間日瘧原蟲裂殖子在紅細(xì)胞膜上的受體是Duffy血型抗原，裂殖子入侵紅細(xì)胞需要Duffy血型物質(zhì)作為受體，Duffy血型陰性者紅細(xì)胞膜上無此受體，因而間日瘧原蟲不能入侵紅細(xì)胞。由遺傳因素造成的鐮狀細(xì)胞貧血者，對(duì)惡性瘧原蟲不易感。在非洲患鐮狀細(xì)胞貧血的兒童其惡性瘧的感染率低于正常兒童，且前者的重癥瘧疾及因瘧疾而死亡的比例遠(yuǎn)少于后者。這是因?yàn)樵谌毖鯒l件下紅細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度下降，可造成瘧原蟲死亡；由于鐮狀細(xì)胞血紅蛋白較難溶于水，使瘧原蟲的吞噬和胞飲作用發(fā)生障礙；在氧分壓較低時(shí)血紅蛋白可形成微結(jié)晶并刺入瘧原蟲的表膜，從而影響其生存。葡萄糖—6—磷酸脫氫酶(G6PD) 缺乏者對(duì)瘧原蟲也具有先天抵抗力，臨床研究證實(shí)，G6PD 缺乏的兒童可以免遭重癥惡性瘧疾。缺乏者的紅細(xì)胞對(duì)氧化劑特別敏感，而瘧原蟲的發(fā)育需利用宿主細(xì)胞內(nèi)的還原型輔酶II，因此受感染的紅細(xì)胞在瘧原蟲成熟前就有自然溶解的傾向。研究先天抵抗力的遺傳因素有助于抗瘧疫苗及抗瘧藥物的開發(fā)。相反，地中海貧血者由于其紅細(xì)胞內(nèi)ATP水平較低，有利于瘧原蟲的發(fā)育，因此此類患者對(duì)瘧原蟲的抵抗力較差，罹患瘧疾時(shí)病死率較高。
獲得性免疫
人體在感染瘧疾后誘導(dǎo)產(chǎn)生有效的免疫。此種免疫為種特異性，對(duì)異種瘧原蟲的攻擊基本上無保護(hù)作用，此外，還有株和期的特異性，人體對(duì)瘧原蟲某一發(fā)育期產(chǎn)生的抗性對(duì)其他發(fā)育期不一定具有抵抗力。
（1）瘧原蟲抗原：瘧原蟲抗原來源于蟲體表面或內(nèi)部，包括裂殖子形成過程中瘧原蟲殘留的胞漿、含色素的膜結(jié)合顆粒、死亡或變形的裂殖子、瘧原蟲空泡內(nèi)容物及其膜、裂殖子分泌物及瘧原蟲侵入紅細(xì)胞時(shí)被修飾或脫落的表被物質(zhì)。種內(nèi)和種間各期瘧原蟲可能有共同抗原，而另外一些抗原則具有種、期特異性。這些具有種、期特異性的抗原在產(chǎn)生保護(hù)性抗體方面可能有重要作用。
（2）體液免疫：體液免疫在瘧疾保護(hù)性免疫中有十分重要的作用。當(dāng)原蟲血癥出現(xiàn)后，血清中IgG、IgM和IgA的水平明顯增高，尤以前兩者更甚。但這些Ig中具有對(duì)瘧原蟲特異性的抗體只是一小部分。通過單克隆抗體及免疫血清對(duì)體外培養(yǎng)的瘧原蟲生長的抑制以及在機(jī)體內(nèi)作被動(dòng)轉(zhuǎn)移免疫力的實(shí)驗(yàn)，都可以證明體液免疫對(duì)瘧原蟲的重要作用。
抗體可通過下列幾種方式阻止裂殖子侵入紅細(xì)胞：補(bǔ)體介導(dǎo)損害裂殖子；空間上干擾對(duì)紅細(xì)胞配體的識(shí)別以影響侵入過程；阻止表面蛋白成熟；裂殖體破裂時(shí)，通過凝集裂殖子阻止其釋放。
（3）細(xì)胞介導(dǎo)免疫：瘧疾感染過程中，細(xì)胞介導(dǎo)免疫具有重要的作用。細(xì)胞介導(dǎo)免疫主要包括單核吞噬細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞，以及由這些細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，如IFN-γ、TNF等。
總之，抗瘧疾的免疫機(jī)制十分復(fù)雜，非特異性與特異性免疫互為條件、相互補(bǔ)充，體液與細(xì)胞免疫相互調(diào)節(jié)、相互平衡，瘧原蟲抗原與宿主的MHC之間的相互關(guān)系等都可能對(duì)機(jī)體的免疫過程及其后果產(chǎn)生影響，很多問題還有待深入研究。
（4）帶蟲免疫及免疫逃避：人類感染瘧原蟲后產(chǎn)生的免疫力，能抵抗同種瘧原蟲的再感染，但同時(shí)其血液內(nèi)又有低水平的原蟲血癥，這種免疫狀態(tài)稱為帶蟲免疫(premunition)。通過被動(dòng)輸入感染者的血清或已致敏的淋巴細(xì)胞給易感宿主，可使之對(duì)瘧原蟲的感染產(chǎn)生抵抗力，這說明機(jī)體有特異性抑制瘧原蟲在紅細(xì)胞內(nèi)的發(fā)育的免疫效應(yīng)。
宿主雖有產(chǎn)生各種體液免疫和細(xì)胞免疫應(yīng)答的能力，以抑制瘧原蟲的發(fā)育增殖，但瘧原蟲也有強(qiáng)大的適應(yīng)能力來對(duì)抗宿主的免疫殺傷作用。瘧原蟲逃避宿主免疫攻擊的機(jī)制十分復(fù)雜，與之有關(guān)的主要因素包括下列幾個(gè)方面：
1）寄生部位：不論紅細(xì)胞外期或紅細(xì)胞內(nèi)期的瘧原蟲，主要在宿主細(xì)胞內(nèi)生長發(fā)育以逃避宿主的免疫攻擊。
2）抗原變異(antigenic variation)和抗原多態(tài)性（polymorphism）：即與前身抗原性稍有改變的變異體。諾氏瘧原蟲在慢性感染的猴體內(nèi)每次再燃都有抗原變異。大量證據(jù)說明在同一瘧原蟲蟲種內(nèi)存在著許多抗原性有差異的株。
有效的免疫反應(yīng)常受到高度多態(tài)性抗原的制約。幾種瘧原蟲蛋白質(zhì)序列多態(tài)性很常見，特別是有廣泛重復(fù)區(qū)的蛋白，例如環(huán)子孢子蛋白(CSP)，該抗原能下調(diào)抗體成熟和高親和力抗體產(chǎn)生；惡性瘧裂殖子表面蛋白-1(MSP-1)可以誘導(dǎo)MSP-1的“阻斷抗體”，這種抗體可以阻止任何有抑制能力抗體的連接。
3）改變宿主的免疫應(yīng)答性：患急性瘧疾時(shí)，機(jī)體的免疫應(yīng)答性和淋巴細(xì)胞亞群在外周血液、脾和淋巴結(jié)中的分布都有明顯改變。一般均有T細(xì)胞的絕對(duì)值減少，B細(xì)胞相對(duì)值增加，與此同時(shí)，表現(xiàn)有免疫抑制、多克隆淋巴細(xì)胞活化，毒殺淋巴細(xì)胞抗體(lymphocytotoxic antibody)及可溶性循環(huán)抗原等。
（5）瘧疾疫苗：瘧疾疫苗的研究在最近的30年中仍取得了明顯的成果。已研制出了一系列針對(duì)瘧原蟲生活史各期的候選疫苗。瘧疾疫苗可分為子孢子疫苗（抗感染疫苗）、肝期疫苗（抗紅細(xì)胞外期疫苗）、無性血液期疫苗（抗紅細(xì)胞內(nèi)期疫苗和抗裂殖子疫苗）和有性期疫苗（傳播阻斷疫苗）等。
由于瘧原蟲抗原蟲期多且抗原成分復(fù)雜，因此單一抗原成分的疫苗免疫效果較差。多蟲期多抗原復(fù)合疫苗是研究的重點(diǎn)，其中有些已取得令人鼓舞的結(jié)果，如利用瘧原蟲CS段重復(fù)序列的B細(xì)胞表位和非重復(fù)區(qū)的輔助T細(xì)胞表位組成的多抗原系統(tǒng)（MASP）免疫動(dòng)物后能產(chǎn)生較高的保護(hù)性免疫力，但離實(shí)際應(yīng)用還有一段距離。
二．媒介按蚊對(duì)瘧原蟲的免疫 按蚊(Anopheles)是瘧疾的傳播媒介，不但為瘧原蟲在蚊體內(nèi)的配子生殖和孢子生殖提供了必要的內(nèi)環(huán)境和相關(guān)因子，而且按蚊的免疫系統(tǒng)也對(duì)瘧原蟲的發(fā)育和繁殖發(fā)揮抑制作用。蚊吸血時(shí)，通常有大量的配子體隨血餐進(jìn)入蚊胃，但是蚊胃內(nèi)的瘧原蟲受按蚊的免疫攻擊，只有約1/10～1/20的能發(fā)育成動(dòng)合子，當(dāng)動(dòng)合子穿過蚊胃上皮細(xì)胞后，只有極少數(shù)卵囊成熟，孢子生殖產(chǎn)生大量的子孢子釋放到蚊血淋巴中，但能在唾液腺內(nèi)發(fā)育成感染性子孢子的也只有很少一部分。由此可見，按蚊的免疫系統(tǒng)能抑制瘧原蟲的發(fā)育。按蚊對(duì)瘧原蟲的殺滅作用主要是通過黑化包被反應(yīng)進(jìn)行的，此外，受染按蚊產(chǎn)生的NO和抗菌肽也對(duì)瘧原蟲在蚊體內(nèi)的發(fā)育具有一定的抑制作用。
黑化包被反應(yīng)是一種體液性黑化反應(yīng)(humoral melanization)。與其它昆蟲一樣，按蚊的黑化反應(yīng)是由前酚氧化酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)(prophenoloxidase cascade)介導(dǎo)引起的。通過激活前酚氧化酶活化酶，使前酚氧化酶轉(zhuǎn)變成有活性的酚氧化酶(phenoloxidase,PO)，然后，PO羥化單酚氧化酶并氧化雙酚氧化酶，產(chǎn)生大量的醌類中間產(chǎn)物聚合形成黑色素。這些黑色素協(xié)同具有細(xì)胞毒性的醌類中間產(chǎn)物沉積到入侵的病原體周圍，起到隔離殺死病原體的作用，即黑化包被反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)診斷
病原學(xué)診斷
厚、薄血膜染色鏡檢是目前最常用的方法。從受檢者外周血液中檢出瘧原蟲是確診的最可靠依據(jù)，最好在服藥以前取血檢查。取外周血制作厚、薄血膜，經(jīng)姬氏或瑞氏染液染色后鏡檢查找瘧原蟲。薄血膜中瘧原蟲形態(tài)完整、典型，容易識(shí)別和鑒別蟲種，但原蟲密度低時(shí)，容易漏檢。厚血膜由于原蟲比較集中，易檢獲，但染色過程中紅細(xì)胞溶解，原蟲形態(tài)有所改變，蟲種鑒別較困難。因此，最好一張玻片上同時(shí)制作厚、薄兩種血膜，如果在厚血膜查到原蟲而鑒別有困難時(shí)，可再檢查薄血膜。惡性瘧在發(fā)作開始時(shí)，間日瘧在發(fā)作后數(shù)小時(shí)至10余小時(shí)時(shí)采血能提高檢出率。
免疫學(xué)診斷
(1)循環(huán)抗體檢測：常用的方法有間接熒光抗體試驗(yàn)、間接血凝試驗(yàn)和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)等。由于抗體在患者治愈后仍能持續(xù)一段時(shí)間，且廣泛存在著個(gè)體差異，因此檢測抗體主要用于瘧疾的流行病學(xué)調(diào)查、防治效果評(píng)估及輸血對(duì)象的篩選，而在臨床上僅作輔助診斷用。
(2)循環(huán)抗原檢測：利用血清學(xué)方法檢測瘧原蟲的循環(huán)抗原能更好地說明受檢對(duì)象是否有活動(dòng)感染。常用的方法有放射免疫試驗(yàn)、抑制法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)和快速免疫色譜測試卡 (ICT)等。
分子生物學(xué)技術(shù)
PCR和核酸探針已用于瘧疾的診斷，分子生物學(xué)檢測技術(shù)的最突出的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)低原蟲血癥檢出率較高。用核酸探針檢測惡性瘧原蟲，其敏感性可達(dá)感染紅細(xì)胞內(nèi)0.0001%的原蟲密度。國內(nèi)學(xué)者采用套式PCR技術(shù)擴(kuò)增間日瘧原蟲 SSU rRNA基因120bp的特定片段，其敏感性達(dá)0.1原蟲/μl血。
2021年7月30日，由軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院科研人員所研發(fā)的人工智能診斷瘧原蟲系統(tǒng)在北京正式上線，這項(xiàng)科研成果可以幫助世界，特別是非洲控制瘧疾，同時(shí)鞏固國內(nèi)消除瘧疾成果，這標(biāo)志著世界范圍內(nèi)瘧原蟲防控體系的建設(shè)又獲得了重大突破。
流行病學(xué)
流行概況
瘧疾是嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)，世界上仍有90多個(gè)國家為瘧疾流行區(qū)，全球每年發(fā)病人數(shù)達(dá)3億～5億，年死亡人數(shù)達(dá)100萬～200萬，其中80 %以上的病例發(fā)生在非洲。
建國前，中國瘧疾流行嚴(yán)重，流行地區(qū)可分為四類：
（3）非穩(wěn)定低瘧區(qū)：北緯33°以北，即秦嶺、淮河以北地區(qū)，瘧疾流行相對(duì)較輕，間日瘧原蟲為唯一蟲種，但亦有因惡性瘧輸入而引起的流行。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，20世紀(jì)40年代中國每年至少有3000萬以上瘧疾患者，病死率約為1%。50年代初期，全國有瘧疾流行的縣(市)計(jì)1,829個(gè)，占當(dāng)時(shí)縣(市)總數(shù)的70%～80%。
隨著抗瘧工作進(jìn)展，惡性瘧流行范圍逐漸縮小，1995年后除海南、云南兩省仍有惡性瘧流行外，其余各省、自治區(qū)、直轄市已無惡性瘧傳播。瘧疾病死率已由1950年的0.49%下降至1998年的0.08%。1996~1998年全國瘧疾發(fā)病降至3萬余例，但2000年疫情出現(xiàn)回升，發(fā)病人數(shù)為26.6萬，尤其在中國中部地區(qū)的蘇、豫、皖、鄂等省曾出現(xiàn)過局部暴發(fā)流行。
人群帶蟲率是反映瘧疾流行程度的一個(gè)重要指標(biāo)。50年代南部和西南部各省、自治區(qū)居民帶蟲率一般在10%～20%，高的達(dá)50%以上，中部地區(qū)人群帶蟲率一般為5%～10%。經(jīng)過多年大規(guī)?？汞懀巳簬x率逐年降低。1991～1998年對(duì)監(jiān)測點(diǎn)居民、學(xué)生、流動(dòng)人口等重點(diǎn)人群共血檢484.8萬人次，除了海南、云南兩省人群帶蟲率尚在1%～3%外，其余各省、自治區(qū)、直轄市均在1%以下。
流行環(huán)節(jié)
(1)傳染源：外周血中有配子體的患者和帶蟲者是瘧疾的傳染源。間日瘧原蟲的配子體常在原蟲血癥2~3天后出現(xiàn)，惡性瘧原蟲配子體在外周血中出現(xiàn)較晚，要在原蟲血癥后7~11天才出現(xiàn)，血中帶紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲的獻(xiàn)血者也可通過供血傳播瘧疾。
(3)易感人群：除了因某些遺傳因素對(duì)某種瘧原蟲表現(xiàn)出不易感的人群及高瘧區(qū)嬰兒可從母體獲得一定的抵抗力外，其他人群對(duì)人瘧原蟲普遍易感。反復(fù)多次的瘧疾感染可使機(jī)體產(chǎn)生一定的保護(hù)性免疫力，因此瘧區(qū)成人發(fā)病率低于兒童，而外來的無免疫力的人群，?？梢鸠懠脖┌l(fā)。
瘧疾的流行除需具備上述三個(gè)基本環(huán)節(jié)外，傳播強(qiáng)度還受自然因素和社會(huì)因素的影響。自然因素中溫度和雨量最為重要，適合的溫度和雨量影響著按蚊的數(shù)量和吸血活動(dòng)及原蟲在按蚊體內(nèi)的發(fā)育。全球氣候變暖，延長了蟲媒的傳播季節(jié)是疫情回升的原因之一。社會(huì)因素如政治、經(jīng)濟(jì)、文化、衛(wèi)生水平及人類的社會(huì)活動(dòng)等直接或間接地影響瘧疾的傳播與流行。中國有些地區(qū)疫情上升，其主要原因是經(jīng)濟(jì)開發(fā)后流動(dòng)人口增加，輸入病例增多，引起傳染源擴(kuò)散。
防治方法
1946年DDT殺滅成蚊的試驗(yàn)取得成效后，使得消滅瘧疾成為可能，1955年第8屆世界衛(wèi)生大會(huì)把以前的控制瘧疾策略改為消滅瘧疾策略，隨著時(shí)間的推移，人們發(fā)現(xiàn)利用殺蟲劑消滅媒介按蚊面臨著越來越多的問題，諸如耐藥蚊種的出現(xiàn)，殺蟲劑造成的環(huán)境污染以及生態(tài)平衡等問題，終使全球滅瘧規(guī)劃受到嚴(yán)重挫折。1978年第31次世界衛(wèi)生大會(huì)決定放棄全球限期滅瘧的規(guī)劃，把對(duì)瘧疾的防治對(duì)策改回到控制的策略。20年間經(jīng)歷的這兩次策略大轉(zhuǎn)變，不僅反映了瘧疾問題的復(fù)雜性，同時(shí)亦體現(xiàn)人們對(duì)瘧疾作斗爭的認(rèn)識(shí)在不斷提高。
中國的瘧疾防治策略是執(zhí)行“因地制宜、分類指導(dǎo)、突出重點(diǎn)”的方針，采取相對(duì)應(yīng)的綜合性防治措施，堅(jiān)持長期作戰(zhàn)，反復(fù)斗爭。在以中華按蚊為唯一媒介的廣大地區(qū)，采取以防治傳染源和防蚊為重點(diǎn)，結(jié)合減少村內(nèi)外蚊蟲孳生地的綜合措施。在微小按蚊、嗜人按蚊為主要媒介的地區(qū)，采取滅蚊和防治傳染源并重的措施。在大劣按蚊為主要媒介的地區(qū)，采取以改變生態(tài)環(huán)境、防制傳播媒介為主、結(jié)合傳染源防治的綜合措施。在發(fā)病率已降至1/萬以下的基本消滅瘧疾的地區(qū)，采取以瘧疾監(jiān)測為主的措施。
瘧原蟲
2．治療：瘧疾治療應(yīng)包括對(duì)現(xiàn)癥病人的治療（殺滅紅細(xì)胞內(nèi)期瘧原蟲）和瘧疾發(fā)作休止期的治療（殺滅紅細(xì)胞外期休眠子）。休止期的治療是指在瘧疾傳播休止期，對(duì)1～2年內(nèi)有瘧疾史和帶蟲者的治療，以控制間日瘧的復(fù)發(fā)和減少傳染源。
按抗瘧藥對(duì)瘧原蟲不同蟲期的作用，可將其分為殺滅紅細(xì)胞外期裂子體及休眠子的抗復(fù)發(fā)藥，如伯氨喹啉；殺滅紅細(xì)胞內(nèi)裂體增殖期的抗臨床發(fā)作藥，如氯喹、咯萘啶（pyronaridine）、青蒿素（artmisinin）類和殺滅子孢子抑制蚊體內(nèi)孢子增殖的藥，如乙胺嘧啶。
瘧原蟲
參考資料
[1]
我國人工智能診斷瘧原蟲系統(tǒng)正式上線|科研|人工智能|非洲_ · 新浪科技_新浪網(wǎng)[引用日期2021-07-31]
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作者
