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胰島素是一種由胰腺β細胞分泌的激素，它可以幫助身體調節(jié)血糖水平。當血糖水平升高時，胰島素分泌增加，促使細胞攝取并利用葡萄糖，從而降低血糖水平。胰島素是治療糖尿病的主要藥物之一，尤其是對于I型糖尿病患者。 按照來源不同，胰島素主要分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物。動物胰島素包括豬胰島素和牛胰島素等。人胰島素則是通過基因工程技術生產的一種胰島素類似物。這些不同類型的胰島素在結構和功能上略有差異，但在治療糖尿病方面作用相似。 胰島素通常采用注射方式給藥，可以用于皮下注射或靜脈注射。對于I型糖尿病患者，通常需要每日注射胰島素以維持生命。對于2型糖尿病患者，在應激情況（如嚴重感染、外傷、大手術等）或伴有心腦血管并發(fā)癥時，也需要使用胰島素治療。 需要注意的是，使用胰島素治療糖尿病時需要嚴格控制飲食和運動，并根據個體情況調整藥物劑量。長期使用胰島素可能會產生一些副作用，如低血糖反應、過敏反應、脂肪萎縮等，需要在醫(yī)生的指導下使用并注意觀察不良反應。胰島素
降血糖藥物
胰島素（英文：Insulin），按照來源不同，胰島素可分為動物胰島素、人胰島素，以及胰島素類似物，且動物胰島素不止有豬胰島素還有牛胰島素。胰島素由A、B鏈共51個氨基酸殘基組成。該藥是一種降血糖的藥物，通常用于治療I型糖尿病，2型糖尿病患者中，有嚴重感染、外傷、大手術等應激情況，以及伴有心腦血管并發(fā)癥、腎臟或視網膜病變等，糖尿病患者出現酮癥酸中毒和高血糖非酮癥性高滲性昏迷。長病程的2型糖尿病患者，血漿內胰島素水平低下，經控制飲食、適度鍛煉和口服降糖藥治療，療效不佳者，或2型糖尿病患者因過敏反應、妊娠、哺乳等不能口服降糖藥時等。
基本信息
通用名
胰島素
英文名
Insulin
商品名
胰島素
劑型
注射液
適應證
1型糖尿病、2型糖尿病有嚴重應激情況、糖尿病酮癥酸中毒、妊娠糖尿病等。
給藥途徑
皮下注射、靜脈注射
藥物種類
生物制劑
醫(yī)保類型
胰島素注射液：醫(yī)保甲類
分類
按起效快慢和維持作用時間，胰島素制劑可分為三類：
- 餐時胰島素，主要控制進餐后的高血糖，包括短效人胰島素和速效胰島素類似物，不含任何延遲其吸收的物質，可供皮下注射、肌內注射（較少情況下例如糖尿病酮癥酸中毒患者在運送途中）以及必要時靜脈注射或加入液體中滴注。短效人胰島素又稱普通胰島素或常規(guī)胰島素，由于起效較慢，因此必須在進餐前30~45分鐘皮下注射，以使胰島素的分泌峰值與餐后血糖高峰相吻合。速效胰島素類似物相對于常規(guī)胰島素，其特點是：起效快，可以在進餐前即刻甚至餐后立即注射，還可以根據進食量隨時調整注射劑量，達到峰值更快，與餐后血糖高峰時間相匹配，因而控制餐后血糖的效果更好，由于藥效維持時間短，發(fā)生低血糖（特別是在下一餐的餐前或夜間）的危險性較低。
- 基礎胰島素，包括中效胰島素、長效動物胰島素和長效胰島素類似物。中效胰島素，為動物或人低魚精蛋白鋅胰島素，稱為同種異型胰島素（稱為NPH，又稱isophane）意為同比胰島素，其魚精蛋白與胰島素含量相匹配，沒有多余的魚精蛋白，只可供皮下注射，不可靜脈給藥。長效動物胰島素為魚精蛋白鋅胰島素（PZI），其中含有多余的魚精蛋白，常規(guī)胰島素若與其混合時，會與多余的魚精蛋白結合，形成新的魚精蛋白鋅胰島素而使長效作用的部分增多。PZI只供皮下注射，不可靜脈給藥。中效胰島素和長效動物胰島素（NPH，PZ1等）都是混懸液，皮下注射后藥物吸收不穩(wěn)定而且會出現血藥濃度峰值，很難提供相對平穩(wěn)而接近生理的基礎胰島素水平。長效胰島素類似物很好地解決了上述問題。皮下注射后2~3小時起效，藥物吸收穩(wěn)定，無明顯的血藥峰值出現，每日注射一次藥效能夠維持24小時以上，可以很好地模擬生理基礎胰島素的分泌，并且低血糖（特別是夜間低血糖）的發(fā)生率明顯低于中效胰島素及長效動物胰島素。
- 預混胰島素，可同時提供餐時胰島素和基礎胰島素的雙時相胰島素制劑。預混胰島素的中效成分與人NPH胰島素類似，具有較長的吸收作用時間。預混人胰島素中的短效胰島素由于起效較慢，因此必須在進餐前約30分鐘皮下注射，以使短效胰島素的峰值與餐后血糖高峰相吻合；預混胰島素類似物比預混人胰島素起效更快，因此可更好降低餐后血糖水平。薈萃分析發(fā)現預混胰島素類似物的夜間低血糖和重度低血糖風險低于預混人胰島素。最常用的是含30%短（速）效和70%中效成分的制劑，市場上還有一系列的預混胰島素制劑供選用（例如預混胰島素25/75、50/50）。
醫(yī)學用途
適應證
- 1型糖尿病因胰島素絕對缺乏，須長期應用胰島素維持生命。
- 2型糖尿病在下列情況下應考慮胰島素治療：①在診斷糖尿病時有重度高血糖，代謝紊亂表現明顯。②經嚴格飲食控制、各種口服藥充分治療（包括聯(lián)合用藥），未能有效控制高血糖，或在某一時期雖然有效，但隨著時間推移，口服藥療效逐漸減弱或消失。③因各種原因無法長期口服藥物治療（過敏反應、嚴重不良反應等）。
用法用量
- 皮下注射：一般一日3次，于餐前15~30分鐘注射，主要控制餐后高血糖。根據病情、血糖及尿糖水平，由小劑量開始，視血糖變化每3~4天調節(jié)劑量一次，達到滿意控制后維持治療。1型糖尿病患者通常每日胰島素需要量為按體重0.5U~10U，根據血糖檢測結果調整。2型糖尿病患者每日需要總量變化較大，在無急性并發(fā)癥情況下，敏感者每日僅需5~10U，一般約為20U；肥胖、對胰島素敏感性較差者需要量可明顯增加。在急性并發(fā)癥（感染、創(chuàng)傷、手術等）情況下，對1型及2型糖尿病患者，應每4~6小時注射一次，總之，胰島素劑量根據病情變化及血糖檢測結果進行調整。皮下注射青春期前兒童一日0.7~1.01U/kg，癥狀得到部分緩解期間可使用更低劑量。
制劑與規(guī)格
胰島素注射液：10ml：400U。
藥理機制
胰島素經皮下注射或靜脈注射進入血液循環(huán)，到達相應的骨骼肌細胞、脂肪組織細胞之后，會與細胞上的胰島素受體相結合，被酪氨酸肌酶活化，受體也會被磷酸化，激活葡萄糖轉運蛋白，血液中的葡萄糖就會進入到細胞內，使血液中葡萄糖濃度降低，血糖水平降低。除此之外，在肝內胰島素可以抑制肝糖原分解，來起到降血糖的作用，還可以抑制脂肪分解和蛋白質水解，同時增強蛋白質的合成也可以有效控制血糖。另外，胰島素還可以抑制肝糖原分解、促進糖原合成，抑制肝葡萄糖輸出；促進蛋白質和脂肪合成，總的效應是降低血糖，并有抑制酮體生成作用。此外，與生長激素有協(xié)同作用，促進生長，促進鉀向細胞內轉移，并有水、鈉潴留作用。
藥代動力學
由于胰島素容易被胃腸道消化酶破壞，所以不能口服給藥，只能注射給藥。胰島素注射進入人體后主要在肝腎中代謝，少量由尿液排出到體外。
- 皮下注射胰島素，吸收迅速，起效時間為0.5~1小時，達峰時間為2~4小時，藥效持續(xù)時間能為5~7小時，劑量越大，維持作用時間越長，半衰期為2小時。
- 靜脈注射后，吸收更加迅速，起效時間為10~30分鐘，達峰時間為15~30分鐘，藥效持續(xù)時間為0.5~1小時，半衰期為5~10分鐘。
風險與禁忌
不良反應
- 低血糖反應：如果注射胰島素的劑量高于患者對胰島素的需求量，就可能會引起低血糖反應。低血糖是胰島素治療最常見的不良反應。
- 水腫：一些患者在胰島素治療初期可因鈉潴留作用而發(fā)生輕度水腫，可自行緩解而無需停藥。
- 視物模糊：糖尿病患者血糖升高會引起全身小血管的改變，眼部小血管也會出現變化，注射胰島素后血糖控制明顯改變時，晶體腫脹及折射系數暫時性改變，眼屈光失調，常于數周內自然恢復。
- 胰島素抵抗：人體多次接受胰島素注射液約1個月后，其血循環(huán)中可出現抗胰島素抗體。如果單日劑量超過200單位以上就會出現胰島素抵抗，主要表現為機體對胰島素的敏感性降低。
- 全身及注射部位異常：注射部位紅腫、疼痛、瘙癢、蕁麻疹、腫脹或炎癥。
- 體重增加：開始注射胰島素時，通常體重會增加，不過增加的程度因人而異，胰島素治療后體重增加的原因是：高血糖未治療時，過多的葡萄糖會從尿液排出，機體通過分解脂肪及蛋白質提供能量使體重下降，而胰島素控制高血糖后，過多的葡萄糖不會從尿中丟失，而是轉變成糖原或脂肪貯存在體內，所以會引起體重的增加。
藥物過量
糖尿病患者，如果大劑量或沒有按要求進食，可能會導致血糖過低甚至出現低血糖昏迷，如出現這種情況可以皮下或靜脈注射胰高血糖素，口服葡萄糖或含糖較高的食物，注射胰高血糖素無效者，需靜脈注射葡萄糖。
藥物相互作用
- 與能升高血糖的化合物合用需調整胰島素的劑量，如糖皮質類固醇、促腎上腺皮質激素、胰高血糖素、雌激素、口服避孕藥、腎上腺素、噻嗪類利尿藥、苯妥英鈉等。
- 口服降糖藥與胰島素合用時會使血糖水平降低較多，產生協(xié)同作用，容易引起低血糖，如單胺氧化酶抑制藥也可增強胰島素的降血糖作用。
- 胰島素進入人體后有30%會與血漿蛋白結合，抗凝血藥、水楊酸類藥物、磺胺類藥、抗腫瘤藥甲氨蝶呤等會與胰島素競爭和血漿蛋白結合，使血液中游離的胰島素增多，除此之外，非甾體抗炎藥還會增強胰島素的降血糖作用。
- β受體阻斷劑會抑制腎上腺素升高血糖，與胰島素合用會增加低血糖的風險，可引起嚴重、持久的低血糖。
- 中等量或大量酒精會增強胰島素的降糖作用，可能會引起持續(xù)、嚴重的低血糖癥狀，在空腹或肝糖原貯備較少的情況下更易發(fā)生。
- 氯喹、奎尼丁等藥物會延緩胰島素在體內的代謝，這些藥與胰島素合用增強其降糖作用，最終出現低血糖。
- 鈣通道阻滯劑、可樂定、二氯嗪、肝素、尼古丁、嗎啡等藥物能改變糖代謝途徑，使血糖水平升高，與胰島素合用會降低其降糖效果。
- 奧曲肽可以使胃腸道蠕動減慢，食物吸收延遲，與胰島素合用可能會出現低血糖。
- 鈣通道阻滯藥、可樂定、達那唑、生長激素、肝素、H2受體拮抗藥、大麻、嗎啡、尼古丁、磺吡酮等可影響糖代謝，使血糖升高，如合用這些藥物，胰島素需要量可能適當加大。
- 血管緊張素轉化酶抑制劑、溴隱亭、氯貝特、酮康唑、鋰制劑、甲苯咪唑、茶堿等可通過不同方式直接或間接影響而降低血糖，若與這些藥物合用，胰島素宜適當減量。
- 吸煙會釋放兒茶酚胺，會抑制胰島素的降糖作用。
特殊人群用藥
- 妊娠期婦女，尤其妊娠中、后期，對胰島素需要量增加；分娩后，由于拮抗胰島素的胎盤激素消失，產婦對胰島素的需要量減少。妊娠期糖尿病患者分娩后，其體內葡萄糖穩(wěn)定性也發(fā)生變化，某些個體血糖可恢復正常，因此，應于分娩6周后復查，按標準重新分類。
- 兒童在使用胰島素時很容易產生低血糖，血糖水平波動較大，所以在使用時需在醫(yī)生的指導下調整劑量，逐步增加或減少。
- 老年人在使用胰島素時也易發(fā)生低血糖，且頻繁、嚴重低血糖易造成不可逆性腦損害，應特別注意飲食、體力活動與胰島素用量的配合。
注意事項
- 不同患者或同一患者的不同病期，其胰島素敏感性不同，即使血糖值相近，其胰島素需要量也不同。治療中應注意個體化，按病情需要檢測血糖，隨時調整胰島素用量。下列情況供參考：不同年齡時胰島素敏感性也不一致，青春期前的兒童對胰島素敏感性高，易發(fā)生低血糖，宜適當減少胰島素劑量；當進入青春期，其需要量稍增，在青春期后又降低。
- 下列情況其胰島素需要量可能會增加：①高熱。②甲狀腺功能亢進癥。③肢端肥大癥。④庫欣綜合征。⑤糖尿病酮癥酸中毒。⑥嚴重感染、外傷、大手術。⑦較大的應激情況，如急性心肌梗死、腦卒中。⑧同時應用拮抗胰島素的藥物。
- 下列情況其胰島素需要量可能會減少：①嚴重肝功能受損。②在腎功能受損時，由于胰島素在腎臟的代謝和排泄減少，其需要量可減少。但在尿毒癥時，由于出現胰島素抵抗，其需要量也隨之變化，應密切監(jiān)測血糖，調整用量。③腺垂體功能減退癥、腎上腺皮質功能減退癥、甲狀腺功能減退癥。④其他，如腹瀉、胃癱、腸梗阻，嘔吐及其他引起食物吸收延遲的因素等，胰島素應酌情減量。
耐藥性
人體多次接受胰島素注射液約1個月后，其血循環(huán)中可出現抗胰島素抗體。如果單日劑量超過200單位以上就會出現胰島素抵抗，主要表現為機體對胰島素的敏感性降低，出現耐藥性。
歷史
- 1921年，Banting（班廷）等人發(fā)現了胰島素，結束了糖尿病無藥可治的局面，拉開了現代糖尿病藥物治療的序幕，但是胰島素純度較低，不良反應較多，作用持續(xù)時間比較短，而且性質不穩(wěn)定。
- 1922年12月，Lilly（禮來）公司的Walden（瓦爾登）發(fā)明了等電點沉淀法，使得胰島素制備的純度大大提升，穩(wěn)定性提高10~100倍。
- 1935年，多倫多大學的Connaught（康諾特）實驗室的Scott（斯科特）和Fisher（費希爾）發(fā)現了在胰島素溶液中加入微量鋅可以使胰島素的降糖效果減弱，但是降糖作用持續(xù)時間延長。
- 1936年，丹麥人Hagedron（哈德貢）等人發(fā)現在胰島素制劑中加入魚精蛋白可以延長作用時間，于是出現了魚精蛋白胰島素。該胰島素為第一個中效胰島素。
- 1936年，Scott和Fisher發(fā)現，加入魚精蛋白后的胰島素再加入鋅可進一步延長胰島素的作用時間，最終制成了魚精蛋白鋅胰島素（PZI）。該胰島素為第一個長效胰島素。該胰島素也成為了20世紀50年代使用最廣泛的基礎胰島素。
- 1946年中性魚精蛋白（NPH）胰島素問世，于1950年上市，為中效胰島素，比較穩(wěn)定。并逐漸取代PZI成為最常用的基礎胰島素。
- 1946年，諾德公司的預混精蛋白胰島素系列產品被開發(fā)出來，并在1950年美國獲批上市。
- 20世紀50年代，不含魚精蛋白的慢胰島素和超慢胰島素問世，慢胰島素為中效胰島素，超慢胰島素為長效胰島素，這兩種胰島素廣泛應用于臨床，但是目前僅用于獸醫(yī)領域。
- 1966年7月15日，世界頂級期刊《Science》上發(fā)表了一篇小短文：《紅色中國的全人工合成胰島素》，記載了中國首次人工合成結晶牛胰島素的事情。
- 20世紀80年代后，NPH逐漸可以與短效的正規(guī)胰島素混合，形成不同比例的預混胰島素，但是這種胰島素依舊不夠理想，于是德谷胰島素問世，優(yōu)于預混胰島素。
- 1975年，化學合成的人胰島素成功用于臨床，但是其成本過高難以廣泛應用。
- 1982年，禮來公司的重組人胰島素Humulin上市，但是仍有缺點。
- 20世紀80年代后期，人們開始用基因工程技術改造胰島素，開發(fā)快速作用以及作用時間持續(xù)很長的胰島素類似物。
- 1996年，賴脯胰島素在歐洲和美國上市，這種胰島素是一種速效胰島素類似物。
- 2000年，速效門冬胰島素上市，第一個長效胰島素類似物——甘精胰島素上市。
- 2004年，地特胰島素在歐盟上市。
- 2016年，超長效的德谷胰島素在美國上市。
諾貝爾獎
20世紀50年代中期，弗雷德里克·桑格終于發(fā)現了胰島素的結構，它是由51個氨基酸組成的一種蛋白質分子，由于這一發(fā)現，他于1958年獲得了諾貝爾獎。
使用情況
1921年，Banting等人發(fā)現了胰島素，結束了糖尿病無藥可治的局面，拉開了現代糖尿病藥物治療的序幕，但是胰島素純度較低，不良反應較多，作用持續(xù)時間比較短，而且性質不穩(wěn)定，后來Lilly公司的Walden發(fā)明了等電點沉淀法，使得胰島素制備的純度大大提升，穩(wěn)定性提高10~100倍。正規(guī)胰島素注射液多用于臨床，用來治療1型、2型糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒等。根據2019年IDF（國際糖尿病聯(lián)盟）發(fā)布的第九版全球糖尿病地圖顯示，中國僅有2%左右的病人使用胰島素類藥物控制血糖，隨著科技的進步，糖尿病領域出現了更多創(chuàng)新治療手段，如SGLT-2抑制劑，GLP-1受體激動劑等藥物，根據不同患者的身體條件提供個性化的治療方案。但是時至今日，胰島素仍是糖尿病治療的基石。
化學信息
胰島素
胰島素為白色或類白色的結晶性粉末：在水和乙醇中幾乎不溶，在無機酸或氫氧化鈉溶液中易溶。分子式為C256H381N65O76S6，分子量為5778，每一單位相當于胰島素0.0345mg。該物質由51個氨基酸殘基組成，是一種蛋白質。胰島素可以從檢疫合格的豬或牛的冰凍胰臟中提取，為動物來源。
專利
- 1923年3月，諾德實驗室從牛胰腺中首次提取到少量胰島素，很快制成了斯堪的納維亞半島的首支胰島素產品。Leo制藥作為出資人，要求首款產品要體現Leo的價值。所以諾德實驗室給第一款胰島素起了頗為時髦的名字：Leo胰島素。
- 1924年春天，佩德森兄弟成功地生產了一種穩(wěn)定的液體胰島素產品，他們稱之為Novo胰島素。同時，拉爾德·佩德森還設計了一種特殊的注射器，能確保患者可以舒適地給自己注射正確劑量的胰島素。
- 1936年，諾德的科學家發(fā)現，通過在胰島素中加入一種叫魚精蛋白的蛋白質，可以延長胰島素的作用。不過，這款新產品在臨床上有個致命缺陷：是患者在使用前必須添加一種中和液。同一時期，諾和公司也在開發(fā)長效產品：含鋅精蛋白胰島素。比諾德公司更高明的是，諾和公司直接把中和液體加入產品之內，患者只需搖晃一下便可注射使用，產品在1938年推向市場，大獲好評。
- 1974年，諾和公司從豬身上提取出一種高純度的動物胰島素，并將該產品推向市場。這是世界上第一種與人類胰島素相同的制劑。
- 諾和公司分別在1984年和1987年成功研發(fā)出首支人胰島素以及重組人胰島素。
- 1973年，諾德公司推出第一支生長激素Nanormon。
- 2000年4月，賽諾菲的甘精胰島素在美國獲批。這是當時三代胰島素中唯一的長效產品，很快成為重磅炸彈，瓜分市場份額。
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