人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（20世紀(jì)發(fā)現(xiàn)的乳腺癌基因之一）

簡(jiǎn)介

人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）是迄今為止乳腺癌中研究較為透徹的基因之一，于20世紀(jì)80年代分別由三個(gè)研究小組獨(dú)立發(fā)現(xiàn)。HER2基因的過(guò)表達(dá)不僅與腫瘤的發(fā)生發(fā)展相關(guān)外，還是一個(gè)重要的臨床治療監(jiān)測(cè)及預(yù)后指標(biāo)，并且是腫瘤靶向治療藥物選擇的一個(gè)重要靶點(diǎn)。血清HER2與組織學(xué)HER2、乳腺癌患者的腫瘤負(fù)荷、淋巴結(jié)狀況均有一定關(guān)聯(lián)，并可能對(duì)化療或內(nèi)分泌治療療效產(chǎn)生一定影響，可能是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因素。

生物學(xué)特征

HER2也稱(chēng)為c-erB2，由922個(gè)腺嘌呤、1,382個(gè)胞嘧啶、1,346個(gè)鳥(niǎo)嘌呤和880個(gè)胸腺嘧啶組成。人類(lèi)該基因定位于染色體17q12，屬于原癌基因。其編碼產(chǎn)物HER2蛋白為185kD的跨膜精蛋白，簡(jiǎn)稱(chēng)p185，由1255個(gè)氨基酸組成，720—987位屬于酪氨酸激酶區(qū)。HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白，屬于EGFR家族成員之一。蛋白由胞外的配體結(jié)合區(qū)、單鏈跨膜區(qū)及胞內(nèi)的蛋白酪氨酸激酶區(qū)三部分組成，由于尚未發(fā)現(xiàn)能與其直接結(jié)合的配體，HER2蛋白主要通過(guò)與家族中其他成員包括EGFR(HERl/erbBI)、HER3/erbB3、HER4/erbB4形成異二聚體而與各自的配體結(jié)合。HER2蛋白常為異二聚體首選伴侶，且活性常強(qiáng)于其它異二聚體。當(dāng)與配體結(jié)合后，主要通過(guò)引起受體二聚化及胞漿內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的自身磷酸化，激活氨酸激酶的活性。 HER2蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要有Ras/Raf/分裂素活化蛋白激酶(MAPK)途徑，磷脂酰肌醇3羥基激酶(P13K)/Akt途徑，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活(STAT)途徑和PLC通路等。

臨床意義

HER2癌基因的致瘤機(jī)制是抑制凋亡，促進(jìn)增殖；增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力；促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。

（一）腫瘤中HER2的過(guò)度表達(dá)

HER2蛋白通常只在胎兒時(shí)期表達(dá)，成年以后只在極少數(shù)組織內(nèi)低水平表達(dá)。然而有研究表明30%以上的人類(lèi)腫瘤中存在HER2基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)（如乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、輸卵管癌、胃癌和前列腺癌等）；其中20%－30%的原發(fā)性浸潤(rùn)性乳腺癌有HER2基因的擴(kuò)增/過(guò)度表達(dá)。

研究證實(shí)：HER2的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的發(fā)生和侵襲有關(guān)，可提高轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)；轉(zhuǎn)染的細(xì)胞和動(dòng)物模型證實(shí)，其可改變腫瘤對(duì)激素和化療藥物的敏感性。

（二）HER2的基因擴(kuò)增

HER2基因擴(kuò)增是影響乳腺癌生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的最重要的因素之一。在大約30%的乳腺癌中可出現(xiàn)HER2基因過(guò)度表達(dá)，并與患者預(yù)后較差相關(guān)。HER2過(guò)度表達(dá)的乳腺癌患者病情進(jìn)展迅速，化療緩解期短，內(nèi)分泌治療效果差，無(wú)病生存和總生存率低。HER2的含量可作為一個(gè)獨(dú)立的強(qiáng)有力的預(yù)后指標(biāo)，尤其對(duì)那些腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者它甚至比常用的一些腫瘤指標(biāo)更有說(shuō)服力。HER2擴(kuò)增陽(yáng)性的乳腺癌具有一些特殊的生物學(xué)和臨床特征，例如組織學(xué)分級(jí)更差、低ER、PR水平、更多的非整倍體、更傾向于轉(zhuǎn)移至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟、內(nèi)分泌治療無(wú)效、腫瘤的增殖指數(shù)更高、對(duì)阿霉素敏感等。

把 HER2基因擴(kuò)增狀態(tài)作為乳腺癌藥物治療(環(huán)磷酰胺、阿霉素、 5-氟尿嘧啶和赫賽汀)的主要參考指標(biāo)。由于只有HER2過(guò)度表達(dá)和基因擴(kuò)增的乳腺癌患者用赫賽汀治療才有效，因此正確檢測(cè)和評(píng)定乳腺癌的 HER2基因擴(kuò)增狀態(tài)至關(guān)重要。FDA批準(zhǔn)了赫賽汀和拉帕替尼兩種針對(duì)HER2擴(kuò)增的腫瘤的靶向藥物。赫賽汀主要通過(guò)阻斷HER2/Src相互作用、引起HER2受體下調(diào)和促進(jìn)抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用而達(dá)到治療腫瘤的目的。HER2基因擴(kuò)增陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，25%的患者單藥治療有效，并且與其他化療藥聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，與阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用可顯著延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期和總生存期。在ER和HER2均陽(yáng)性的患者中，赫賽汀和激素聯(lián)合治療有效。

實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

HER2的組織學(xué)檢測(cè)

^[1]最近Shi Y 等又推出了一種檢測(cè)組織和細(xì)胞系HER2表達(dá)的方法，但其應(yīng)用價(jià)值有待進(jìn)一步研究。IHC是乳腺癌患者檢測(cè)HER2表達(dá)初篩最常使用的方法。用IHC的EnVision法檢測(cè)，并根據(jù)HER2蛋白表達(dá)的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)分( 0 、1+、2+、3+，2+和3+視為陽(yáng)性)，根據(jù)結(jié)果對(duì)患者采用不同的治療方案。利用IHC染色結(jié)果判斷HER2蛋白過(guò)表達(dá)最重要的是染色方法的標(biāo)準(zhǔn)化和結(jié)果的判斷。FISH是一種分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)，通過(guò)熒光標(biāo)記的DNA探針與細(xì)胞核內(nèi)的DNA靶序列雜交，在熒光顯微鏡下，于細(xì)胞和(或)組織原位觀察并分析細(xì)胞核內(nèi)雜交于 DNA靶序列的多種彩色探針信號(hào)，獲得細(xì)胞內(nèi)多條染色體（或染色體片段）或多種基因狀態(tài)的信息。CISH使用地高辛標(biāo)記的探針，在甲醛固定石蠟包埋組織的切片上進(jìn)行雜交反應(yīng)，再用鼠抗地高辛抗體和辣根過(guò)氧化物酶-抗鼠抗體進(jìn)行免疫結(jié)合，DAB染色后用普通顯微鏡亮視野下觀察HER2基因信號(hào)。相關(guān)研究顯示，乳腺癌CISH與FISH檢測(cè)結(jié)果的符合率達(dá)90%以上。FISH和IHC檢測(cè)結(jié)果的符合率較高。

由于這三種方法都屬于形態(tài)學(xué)檢測(cè)，受主觀的影響很大，并且該項(xiàng)目檢測(cè)是為了刪選對(duì)身體有一定毒害作用并且昂貴的藥物適宜人群，因此2007年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）和美國(guó)病理學(xué)會(huì)（CAP）推薦了HER2檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，以期能夠降低誤差的發(fā)生。HER2檢測(cè)所用的組織主要來(lái)自固定在福爾馬林緩沖液或石蠟中的腫瘤組織。IHC與FISH的檢測(cè)結(jié)果有較好的一致性，但I(xiàn)HC結(jié)果為(++)樣本與FISH結(jié)果差異較大。因此IHC是初步篩查的首選方法，而由于FISH法檢測(cè)乳腺癌HER2/neu基因敏感性及穩(wěn)定性較高，可作為最終確診HER2基因狀態(tài)的方法。ASCO/CAP也推薦乳腺癌標(biāo)本一般先經(jīng)IHC檢測(cè)。IHC 3+者可提供臨床醫(yī)師報(bào)告，建議患者接受赫賽汀等藥物治療(但依然有少數(shù)IHC 3+者FISH檢測(cè)HER2基因無(wú)擴(kuò)增)；IHC 2+者須進(jìn)一步應(yīng)用FISH和CISH進(jìn)行HER基因擴(kuò)增檢測(cè)。

HER2的血清學(xué)檢測(cè)

由于組織學(xué)檢測(cè)需取得病理標(biāo)本，對(duì)未取得癌組織病理的患者就無(wú)法判斷其HER2狀態(tài)，并且也難以多次檢測(cè)。血清學(xué)檢測(cè)具有方便、可重復(fù)測(cè)量、定量、客觀以及可以實(shí)時(shí)檢測(cè)等特點(diǎn)，不失為組織學(xué)檢測(cè)的一種補(bǔ)充。

細(xì)胞表面HER2蛋白胞外段會(huì)受蛋白酶裂解脫落進(jìn)入血液循環(huán)，循環(huán)中有HER-2蛋白的胞外段的存在為血清學(xué)檢測(cè)HER2提供了可能。檢測(cè)血清HER2的方法有：酶聯(lián)免疫分析（EIA）、酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)、化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。近期發(fā)現(xiàn)的NIDS快速反應(yīng)法則有待進(jìn)一步研究。

近來(lái)研究表明，血清學(xué)與組織學(xué)HER2的檢測(cè)結(jié)果一致性較好，約有20%-30%乳腺癌患者血清中可溶性HER2蛋白水平升高。血清HER2可作為反映腫瘤生長(zhǎng)、復(fù)發(fā)或者轉(zhuǎn)移的檢測(cè)指標(biāo)。高血清HER2水平提示腫瘤的高侵襲性，與臨床分期、病情進(jìn)展、無(wú)瘤生存期和總生存期有關(guān)，并能監(jiān)測(cè)化療藥的治療效果，是重要的預(yù)后因素。

通過(guò)檢測(cè)血清中HER2的水平，有助于診斷、預(yù)測(cè)患者組織HER2的狀態(tài)，在接受化療的晚期乳腺癌患者中監(jiān)測(cè)血清HER2含量有助于預(yù)測(cè)療效、無(wú)病生存期和總生存期。在指導(dǎo)靶向藥物應(yīng)用方面，血清HER2的檢測(cè)也可以作為組織學(xué)檢測(cè)的一個(gè)補(bǔ)充，并可能使靶向治療的適應(yīng)人群得以放寬。血清HER2的檢測(cè)也可以作為重要的預(yù)后因素，可在乳腺癌隨訪監(jiān)測(cè)、療效觀察尤其是靶向治療后的療效觀察中發(fā)揮其獨(dú)到的作用。

綜上所述，HER2與乳腺癌的關(guān)系涉及到腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷與鑒別診斷、治療和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面，目的研究取得一定進(jìn)展，使乳腺癌的診治上了一個(gè)新臺(tái)階。