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DNA甲基化
表觀遺傳調控機制之一
DNA化學修飾的一種形式
原理
DNA甲基化是最早被發(fā)現(xiàn)、也是目前研究最深入的表觀遺傳調控機制之一。廣義上的DNA甲基化是指DNA序列上特定的堿基在DNA甲基轉移酶（DNA methyltransferase，DNMT）的催化作用下，以s一腺苷甲硫氨酸（S—adenosyl methionine，SAM）作為甲基供體，通過共價鍵結合的方式獲得一個甲基基團的化學修飾過程。這種DNA甲基化修飾可以發(fā)生在胞嘧啶的C一5位、腺嘌呤的N一6位及鳥嘌呤的N一7位等位點。一般研究中所涉及的DNA甲基化主要是指發(fā)生在CpG二核苷酸中胞嘧啶上第5位碳原子的甲基化過程，其產(chǎn)物稱為5—甲基胞嘧啶（5一mC），是植物、動物等真核生物DNA甲基化的主要形式，也是目前發(fā)現(xiàn)的哺乳動物DNA甲基化的唯一形式。DNA甲基化作為一種對穩(wěn)定的修飾狀態(tài)，在DNA甲基轉移酶的作用下，可隨DNA的復制過程遺傳給新生的子代DNA，是一種重要的表觀遺傳機制。
酶分類
基因組中DNA的甲基化模式是通過DNA甲基轉移酶實現(xiàn)的。DNA甲基化酶分為2類，即維持DNA甲基化轉移酶（Dnmtl或維持甲基化酶）和從頭甲基化酶。根據(jù)序列的同源性和功能，真核生物DNA甲基化轉移酶又分為4類：Dnmtl/METl、Dnmt2、CMTs和Dn-mt3。DnmtliiMETl類酶參與CG序列甲基化的維持。CMTs類酶僅發(fā)現(xiàn)在植物中，主要特征是它的催化區(qū)T和Ⅳ包埋染色體的主區(qū)，并且特異性地維持CG序列的甲基化。Dnmt:3類酶在小鼠、人類和斑馬魚中得到鑒定．Dnmt3a和Dnmt3b在未分化的胚胎干細胞中高度表達，但在體細胞中表達水平很低。它們的主要作用是從頭甲基化，但對維持甲基化也起到一定的作用，并且負責重復序列的甲基化。
類型
DNA甲基化反應分為2種類型。一種是2條鏈均未甲基化的DNA被甲基化，稱為從頭甲基化（denovo methylation）；另一種是雙鏈DNA的其中一條鏈已存在甲基化，另一條未甲基化的鏈被甲基化，這種類型稱為保留甲基化（maintenance methylation）。
機制
由于Dnmtl和Dnmt3基因家族沒有針對CpG二核苷酸序列的特異性，人們因此提出了DNA甲基化轉移酶發(fā)現(xiàn)靶位點的機制。首先，甲基化轉移酶并不是同等地接近所有染色體區(qū)域。具有染色體重構和DNA螺旋酶活性的蛋白質能調節(jié)哺乳動物細胞內DNA甲基化，如SNF2家族2個成員ATRX和Lsh;其次，附件因子（蛋白質、RNA等）能召集DNA甲基化轉移酶到特定基因組序列或染色體結構中，如pRB蛋白等能夠與Dnmtl作用，在S期晚期將它召集到高度甲基化的異染色質區(qū)。
DNA甲基化（methylation）是真核細胞正常而普遍的修飾方式，也是哺乳動物基因表達凋控的主要表觀遺傳學形式。DNA甲基化后核苷酸順序及其組成雖未發(fā)生改變，但基因表達受影響。盡管甲基化修飾有多種方式，被修飾位點的堿基可以是腺嘌呤的N-6位、胞嘧啶的N-4位、鳥嘌呤的N-7位和胞嘧啶的C-5位，它們分別由不同的DNA甲基化酶催化，但大多發(fā)生在基因啟動子區(qū)CpG島上。DNA甲基化時，胞嘧啶從DNA雙螺旋上突出，進入能與酶結合的裂隙中，在胞嘧啶甲基轉移酶催化下，把活性的甲基從S一腺苷甲硫氨酸轉移至胞嘧啶5位上，形成5一甲基胞嘧啶（5一MC）。基因啟動子區(qū)的甲基化可導致轉錄沉寂。
哺乳類動物一生中DNA甲基化水平有著顯著變化：在受精卵最初幾次卵裂中，去甲基化酶清除DNA分子上幾乎所有從親代遺傳下來的甲基化標記；在胚胎植入子宮時，一種新的甲基化遍布整個基因組，構建性甲基化酶使DJA重新建立一個新的甲基化模式，一旦細胞內新的甲基化模式建成，將通過維持甲基化酶以“甲基化維持”的形式將新的DNA甲基化模式傳遞給所有子細胞DNA分子上。這就解釋了基因印記不是一種突變，也不是一種永久的變化。印記是可逆的，它只持續(xù)于個體的一生中，在下一代個體的配子形成時，舊的基因印記消除并又發(fā)生新的基因印記。由此可見，遺傳印記的分子機制之一可能就是DNA甲基化。在遺傳印記與腫瘤的研究中也發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制基因P16，甲基化使之失活，去甲基化可使之恢復該基因本來的特性。而異常甲基化可能是腫瘤發(fā)生的重要原因之一。說明DNA甲基化的修飾有著廣泛的作用。
甲基化的DNA可以發(fā)生去甲基化。DNA的去甲基化由基因內部的片段及與其結合的因子所調控。有兩種假說可以解釋DNA去甲基化的分子機制。一種假說與DNA半保留復制聯(lián)系在一起，為被動去甲基化。如果甲基化的DNA經(jīng)半保留復制后不被甲基化，其DNA則處于半甲基化狀態(tài)，半甲基化的DNA如再次發(fā)生DNA半保留復制，而DNA甲基化活性仍被抑制，則有50%細胞處于半甲基化狀態(tài)。第二種假說與半保留復制無關，為主動過程。DNA去甲基化由DNA去甲基化酶催化。DNA去甲基化是在DNA糖苷酶的作用下脫掉甲基化堿基的反應，等同于被損傷的DNA在糖苷酶及無堿基核酸酶酶切偶聯(lián)催化下的修復反應。5一甲基胞嘧啶糖基化酶是體內侯選去甲基化酶。此外，甲基化CpG結合蛋白如MBD2等也具有去甲基化酶的活性。
細胞發(fā)育過程中，各種表觀遺傳學現(xiàn)象之間不是孤立存在而是密切聯(lián)系的。DNA甲基化同組蛋白甲基化共同調控基因表達的現(xiàn)象最早在鏈孢霉（Neurospora crassa）中得到證實，進一步的生化研究結果表明，DNA甲基化是受組蛋白甲基化調節(jié)的。對哺乳動物的研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化是建立和維持其他表觀遺傳學現(xiàn)象的基礎，比如DNA甲基化位點可以募集諸如組蛋白去乙?；?/a>等具有抑制功能的復合物，同時除掉該位點附近的組蛋白乙酰化標記。也有研究認為，DIA甲基化是受組蛋白修飾調控的，有報道稱組蛋白修飾H3K9me能夠促進DNA甲基化的進程。
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