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破傷風
一種特異性感染
破傷風（tetanus/lockjaw）是由破傷風梭狀芽孢桿菌(Clostridium tetani)感染機體造成的一種急性感染性疾病。破傷風可分為新生兒破傷風和非新生兒破傷風，中國已在2012年消除了新生兒破傷風，非新生兒破傷風的診斷主要依據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，包括牙關緊閉（或苦笑面容）或疼痛性肌肉痙攣，通常包含上述任何一種臨床表現(xiàn)結合實驗室檢查即可確診。
基本信息
疾病名稱
破傷風
英文名稱
tetanus/lockjaw
主要癥狀
早中期：全身肌肉疼痛性痙攣、張口困難、苦笑面容（牙關緊閉）、頸僵硬、角弓反張、板狀腹
晚期：大量出汗、心律失常、不穩(wěn)定型高血壓或低血壓、發(fā)熱
主要原因
皮膚、粘膜有外傷史、破損史、有細菌感染史；有消化道破損病史
診斷指標
臨床表現(xiàn)為主要診斷依據(jù)，必要時可采取實驗室檢查
相關藥物
破傷風類毒素抗原、破傷風抗毒素（TAT）、人體破傷風免疫球蛋白（TIG）
類型
神經(jīng)系統(tǒng)疾病
醫(yī)學?？?/span>
急診科、普通外科
ICD10編碼
A35
ICD11編碼
1C13
破傷風在發(fā)達國家發(fā)病率相對較低，但在低收入國家和不發(fā)達地區(qū)仍然是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，估計全世界每年破傷風發(fā)病數(shù)約為100萬例，因破傷風死亡人數(shù)為30萬-50萬例。
命名
破傷風是一種神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，是由破傷風梭狀芽孢桿菌(Clostridium tetani)造成的肌肉痙攣，從而使用“tetanus”來描述破傷風。在20世紀40年代前，古希臘人、古埃及人以及許多臨床醫(yī)生早已熟知破傷風的臨床表現(xiàn)及其與外傷的聯(lián)系。由于患者的主要特征之一是咬肌劇烈的痛性痙攣、無法張口，因此現(xiàn)代語言仍在使用“l(fā)ockjaw”(牙關緊閉)來描述破傷風。
分型
破傷風可以分為新生兒破傷風和非新生兒破傷風。
新生兒破傷風
潛伏期在3d~14d，通常4d~7d發(fā)病較多。一般新生兒破傷風發(fā)病在嬰兒出生后的2d~28d。2012年世衛(wèi)組織證實，中國已消除孕產(chǎn)婦及新生兒破傷風。
非新生兒破傷風
指年齡超過28d，由破傷風梭狀芽孢桿菌通過皮膚或者黏膜破口侵入機體，在厭氧環(huán)境中繁殖并且產(chǎn)生外毒素，造成的以全身骨骼肌持續(xù)強直性收縮和陣發(fā)性痙攣為特征的急性、中毒性、特異性疾病。
病因
致病原因
當破傷風梭狀芽胞桿菌（破傷風桿菌）的芽孢侵入機體組織，在缺氧環(huán)境中發(fā)育為增殖體，大量繁殖且釋放痙攣毒素時，就會引發(fā)破傷風，常見病因如下：
- 皮膚、粘膜有外傷或者破損的病史：如動物致傷、分娩、流產(chǎn)或注射毒品等藥物。
- 皮膚、粘膜、軟組織有細菌感染的病史：如牙周感染、慢性鼻竇炎、慢性中耳炎、肛周感染等。
- 消化道破損病史：如消化道穿孔、消化道手術史等。
發(fā)病機制
感染后的破傷風梭狀芽孢桿菌會在機體轉化為繁殖體桿菌，并且產(chǎn)生金屬蛋白酶破傷風毒素，又稱為破傷風痙攣毒素。破傷風痙攣毒素通過逆行軸突運輸?shù)竭_脊髓和腦干，然后與這些部位的受體進行不可逆地結合，進而抑制突觸釋放抑制性傳遞介質(zhì)，自主神經(jīng)元和脊髓前角細胞的去抑制導致痛性痙攣、肌張力增高和廣泛的自主神經(jīng)不穩(wěn)定。
病理生理學
破傷風桿菌的芽胞在缺氧環(huán)境中發(fā)育為增殖體，迅速繁殖的同時產(chǎn)生大量破傷風痙攣毒素。菌體及痙攣毒素，在局部并不會引起明顯的病理改變，傷口處無明顯急性炎癥，甚至可能愈合。但痙攣毒素吸收至脊髓、腦干等處，就會與聯(lián)絡神經(jīng)細胞的突觸相結合，進而抑制突觸釋放抑制性傳遞介質(zhì)。由于中樞抑制消失，就會引起運動神經(jīng)元興奮性增強，進而導致隨意肌緊張與痙攣。痙攣毒素還可阻斷脊髓對交感神經(jīng)的抑制，導致交感神經(jīng)過度興奮，進而引起血壓升高、體溫升高、心率增快以及自汗等。
傳播機制
傳播途徑
破傷風不能在人與人之間傳播，一般由廣泛存在于泥土中的破傷風桿菌感染傷口造成。
傳染性
破傷風不會在人與人之間傳染，是可以通過疫苗預防的具有感染性而無傳染性的疾病。
臨床表現(xiàn)
破傷風潛伏期通常為7～8天，也可能短至24小時或者長達數(shù)月、數(shù)年。一般潛伏期越短者，患者的預后越差，大概90％的病人在受傷后的2周內(nèi)發(fā)病。非新生兒破傷風的臨床表現(xiàn)可分為3種類型：全身型破傷風、局部型破傷風以及頭部型破傷風。
全身型破傷風
全身型破傷風是最普遍和最嚴重的類型。其臨床表現(xiàn)為全身肌肉疼痛性痙攣，隨疾病進展可出現(xiàn)張口困難、苦笑面容，甚至牙關緊閉，進一步加重可出現(xiàn)頸僵硬、板狀腹、角弓反張等，還可能造成周期性呼吸暫停、吞咽困難或上氣道梗阻。感染嚴重者伴有自主神經(jīng)過度興奮，早期可表現(xiàn)為易激惹性、出汗、心動過速和躁動。在晚期常出現(xiàn)大量出汗、不穩(wěn)定型高血壓或低血壓、心律失常、發(fā)熱。
局部型破傷風
該類型較少見，臨床表現(xiàn)為傷口附近區(qū)域的單個肢體或身體某一部位發(fā)生強直性和痙攣性的肌肉收縮，但有可能發(fā)展為全身型破傷風。
頭部型破傷風
頭部型破傷風發(fā)生于耳部感染或者頭部外傷后，臨床表現(xiàn)為張口受限（或牙關緊閉）合并1個以上的顱神經(jīng)麻痹，可累及第Ⅶ、Ⅵ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅻ對顱神經(jīng)。
診斷
診斷原則
破傷風的診斷通常根據(jù)上述典型臨床表現(xiàn)。若患者有破傷風易感損傷史并且既往未全程接種破傷風免疫制劑，則尤其應該考慮破傷風。
癥狀診斷
非新生兒破傷風至少需要有以下兩項表現(xiàn)之一：
- 牙關緊閉或者苦笑面容。
- 疼痛性肌肉痙攣。
檢查項目
- 傷口組織的破傷風梭菌培養(yǎng)或PCR：檢測陽性即可確診，但是陰性并不能排除診斷。
- 壓舌板試驗：檢查時使用壓舌板輕觸患者咽后部，正常為發(fā)生咬肌反射性痙攣，而非正常的反射性惡心為陽性，可以輔助診斷。
- 破傷風抗體檢測：詢問患者近期是否有破傷風人免疫球蛋白（HTIG）、破傷風抗毒素（TAT）、馬破傷風免疫球蛋白注射史，若破傷風抗體檢測為陽性，則患破傷風的可能性小，有助于輔助診斷。
鑒別診斷
腦膜炎
患者有角弓反張、頸項強直等癥狀，通常合并有劇烈頭痛、嘔吐、高熱、意識障礙等，并且腦脊液檢驗及頭顱MRI檢查異常。
狂犬病
有被貓、狗、蝙蝠咬傷或者抓傷的病史，主要表現(xiàn)為吞咽肌痙攣，患者“恐水”癥狀明顯， 飲水時不能下咽且流大量口涎。
癲癇
癲癇發(fā)病時多伴有意識障礙，在癲癇發(fā)作間歇期沒有肌肉強直表現(xiàn)，而破傷風痙攣發(fā)作時意識清楚，在攣間歇期肌肉仍持續(xù)強直。
口腔或咽部感染
患者雖有牙關緊閉癥狀，但是沒有明顯的肌肉痙攣，并且會有局部膿腫等感染表現(xiàn)及發(fā)熱。
僵人綜合征
僵人綜合征是一種罕見的以重度肌肉強直為特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。自主運動、噪音或情緒波動等可誘發(fā)陣發(fā)性肌肉痙攣，破傷風也會出現(xiàn)所有這些癥狀。僵人綜合征與破傷風不同，無牙關緊閉或面部痙攣，且對地西泮反應迅速。
藥物性肌張力障礙
吩噻嗪類藥物或者甲氧氯普胺等能起頭部及頸部的肌肉扭轉動作和眼球偏斜，但在痙攣發(fā)作間歇期沒有肌肉強直，破傷風患者無眼球偏斜，且痙攣發(fā)作間歇期仍有肌肉強直。給予抗膽堿能藥物對藥物性肌張力障礙引起的痙攣有效，但對破傷風患者無效。
癔病
癔病雖可以出現(xiàn)牙關緊閉和肌肉痙攣，但通?；颊呒韧旭∈?，且有獨特的性格特征，一般在精神因素誘發(fā)下突或牙關緊閉。患者注意力被轉移的時候，肌肉痙攣會緩解，有助于鑒別診斷。
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征患者可出現(xiàn)自主神經(jīng)不穩(wěn)定及肌肉強直。但若患者近期因使用此作用藥物（如氟哌啶醇）出現(xiàn)發(fā)熱、神志改變等表現(xiàn)，可進行鑒別。
治療
治療原則
破傷風是一種極為嚴重的疾病，死亡率高，特別是新生兒和吸毒者，因此要采取積極的綜合治療措施，需要清除毒素來源、中和游離毒素、控制和解除痙攣、保持患者呼吸道通暢和防治并發(fā)癥等。
一般治療
- 傷口處理：凡是能找到的傷口，傷口內(nèi)存留壞死組織以及引流不暢者，需要在抗毒血清治療后，使用麻醉并控制痙攣下進行清創(chuàng)，應用3％過氧化氫溶液進行沖洗，傷口處置放引流物充分引流。即使部分看上去已愈合的傷口，但痂下可能存在竇道或死腔，也應該仔細進行檢查。
藥物治療
- 抗毒素的應用：破傷風人免疫球蛋白（HTIG）是首選制劑，當不能獲得HTIG時，通常使用破傷風抗毒素（TAT），目的是中和游離的毒素，但只在早期應用有效，若毒素已與神經(jīng)組織結合，通常難以起效。
- 抗生素治療：首選青霉素，可進行肌內(nèi)注射或大劑量靜脈滴注，來抑制破傷風梭菌。也可給口服或靜脈滴注甲硝唑。若傷口有混合感染，則相應選用抗菌的藥物。
對癥治療
- 控制肌肉痙攣：應注意控制病房內(nèi)的光線和噪聲，防止誘發(fā)肌肉痙攣?？捎帽蕉款悾ㄈ绲匚縻┛刂萍∪獐d攣。
- 治療自主神經(jīng)功能障礙：糾正自律性不穩(wěn)定的首要前提是充分鎮(zhèn)靜。可選擇阿片類藥物（如嗎啡）。
- 氣道管理：中度及以上嚴重程度的患者，特別是用藥后肌肉痙攣控制不理想者，應盡早考慮行氣管切開或氣管插管術。
- 一般支持性措施和并發(fā)癥的防治：定期監(jiān)測水、電解質(zhì)和酸堿平衡狀態(tài)并及時糾正，注意營養(yǎng)支持，預防應激性潰瘍、下肢深靜脈血栓等并發(fā)癥。
預防
外傷后及時進行傷口處置和合理使用破傷風免疫制劑對預防破傷風感染至關重要，若患者既往未完成含破傷風類毒素疫苗（TTCV）全程免疫或者免疫接種史不清楚，應當及時完成TTCV全程免疫接種。破傷風免疫制劑包括破傷風主動免疫制劑和破傷風被動免疫制劑。
破傷風主動免疫制劑
包含破傷風疫苗（TT）、吸附無細胞百日咳白喉破傷風聯(lián)合疫苗（DTaP）、吸附白喉破傷風聯(lián)合疫苗（DT）等。
破傷風被動免疫制劑
包含破傷風抗毒素（TAT）、破傷風人免疫球蛋白（HTIG）、馬破傷風免疫球蛋白[F(ab')2]。
預后
重癥破傷風患者可并發(fā)喉痙攣、肺部感染、窒息以及器官功能衰竭，一般病死率高達30%～50%，如果沒有醫(yī)療干預，病死率接近100%，是一種極為嚴重的潛在致命性疾病，但若得到適當?shù)闹委?，死亡率僅為6%。
歷史
- 大約300年前，Hippocrates就已經(jīng)描述了破傷風這種疾病。
- 1884年，意大利病理學家Carle和Rattone發(fā)現(xiàn)破傷風的病因是由于感染造成的，同年，Nicolaier通過動物實驗發(fā)現(xiàn)破傷風的發(fā)病與泥土中的病原微生物有關。
- 1890年，KundFaber通過給動物注射病原體的培養(yǎng)濾液使動物產(chǎn)生破傷風的癥狀，進而證明了致病毒素的存在，同一年，Behring和Kitasato通過向家免和豚鼠體內(nèi)注射破傷風毒素而制備出破傷風抗毒素（TAT）。
- 1898年，Chauffard和Quenu首次將TAT腦內(nèi)注射用于治療破傷風。
- 20世紀60年代，國外研制出破傷風免疫球蛋白(TIG)開始應用于臨床，而且很少有過敏反應發(fā)生。
- 中國自1959年采用胃酶消化、硫酸銨鹽析等工藝開始了精制TAT的生產(chǎn)。
- 20世紀80年代，中國又開始了人源特異性免疫球蛋白的生產(chǎn)，目前主要是通過采集經(jīng)人用破傷風疫苗或破傷風類毒素免疫獻血員的高效價血漿，進行分離提取并經(jīng)病毒滅活處理，然后得到特異性的免疫球蛋白。
流行病學
破傷風在發(fā)達國家發(fā)病率較低，但在低收入國家與不發(fā)達地區(qū)仍然是一個嚴重的公共衛(wèi)生問題，估計全世界每年破傷風發(fā)病數(shù)約100萬例，由感染破傷風造成死亡人數(shù)為30萬-50萬例。中國尚缺乏非新生兒破傷風流行病學監(jiān)測與報告體系，在中國非新生兒破傷風多散發(fā)于鄉(xiāng)鎮(zhèn)和農(nóng)村地區(qū)，并且誤診率和漏診率較高，因此發(fā)病率可能存在比較嚴重的低估。
公共衛(wèi)生
- 在1978年，中國將百日咳白喉破傷風聯(lián)合疫苗納入國家免疫規(guī)劃。
- 在2012年，中國已經(jīng)成功消除了產(chǎn)婦和新生兒破傷風。
- 在2016年，《健康中國2030規(guī)劃綱要》給破傷風防治工作提出了目標，到2030年中國健康狀況達到高經(jīng)濟收入國家水平。
- 在2017年，世界衛(wèi)生組織(WHO)破傷風疫苗立場文件指出，破傷風疫苗接種的目的是要在全球消滅破傷風，并通過預防接種提高破傷風疫苗覆蓋率以確保所有人群終生具有預防破傷風的能力。
- 在2019年，國家衛(wèi)生健康委員會印發(fā)《非新生兒破傷風診療規(guī)范(2019年版)》和《外傷后破傷風疫苗和被動免疫制劑使用指南(2019年版)》，文件確定了破傷風防控策略和措施，仍然需要對目標人群進一步規(guī)范破傷風防治措施。
研究進展
破傷風免疫制劑的應用對預防破傷風感染至關重要，破傷風的主動免疫是將TTCV接種于人體后產(chǎn)生獲得性免疫力的措施，特點是起效慢，一般注射約2周后抗體才達到保護性水平。從未接受過TTCV免疫的患者應連續(xù)接種3劑，這才能獲得足夠高且持久的抗體水平，全程接種后的保護作用可達5-10年。
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